血管紧张素受体阻滞剂防治心房颤动的研究现状
发表时间：2009-10-16 浏览次数：667次
血管紧张素受体阻滞剂防治心房颤动的研究现状作者：陈强,张玉东 作者单位：辽宁医学院附属第一医院心内科，辽宁 锦州 121001 【摘要】 心房颤动（Af）为最常见的心律失常之一，常与心血管病发病率和死亡率息息相关，近年来实验研究认为：血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)在心律失常的防治中具有一定的作用，尤其是ARBs防治Af已成为当今研究的热点之一，现就有关此方面的研究现状作一综述。 【关键词】 受体,血管紧张素,心房颤动,心律失常 心房颤动（Af）是临床最常见的心律失常之一。Af发生后,心脏病死亡率增加2倍,脑卒中增加5倍,特别是发展成持续性房颤后,危害更大。近年来,相继的实验研究及临床试验回顾分析中发现，血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可防治Af的发生,并能减少电转复Af的失败率和转复后Af的复发率，现在ARBs在Af防治中有了一定的成效,其应用前景是可观的。1 Af药物治疗的回顾 治疗Af的目的是消除症状,降低死亡率,延长生命,增加运动耐力,提高生活质量。Af的治疗,包括非药物治疗(导管消融治疗、外科治疗等)和药物治疗。 目前的Af药物治疗策略包括控制心室率、转复并维持窦律及抗凝治疗，但在用抗心律失常药物转复成功后，长期维持窦律者不到50％，而且这些药物对重要器官的毒、副作用限制了该治疗策略的实施；而控制心室率并抗凝的策略也存在着心率控制的不稳定性及抗凝治疗的不方便性，因此，针对Af寻找新的防治措施是目前防治Af研究的热点之一［1］。近年来，实验研究显示ARBs能保护心房电重构和结构重构［2］,流行病学研究提示ARBs可防治Af的发生,并能减少电转复Af的失败率和转复Af的复发率［3,4］。ARBs的不良反应相对较少,因此,用于高血压病、心梗及心衰治疗的ARBs类药物,经大量的临床试验证实,可用于防治Af,有望成为防治Af又一新的途径。2 ARBs防治Af的作用 2.1 减少Af的发生率 来自氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究（LIFE）实验结果显示：氯沙坦与阿替洛尔相比，在血压下降相似的情况下，可以减少高血压伴左室肥厚患者Af的发生率。4 298人随机服用氯沙坦治疗，4 182人服用阿替洛尔治疗，平均随访4.8年，氯沙坦组150例新发Af，阿替洛尔组221例新发Af，氯沙坦组较阿替洛尔组新发Af下降33％［5］。因此,血压下降似乎不是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或ARBs减少新发Af发生率的原因。此外，最近的研究也表明，ARBs也能降低射频消融术后Af的发生率。Anne等［6］共观察了114例心房扑动消融术后的患者，发现消融前服用ARBs使Af发生率减少(RR=0.62，P=0.04)，在术前有Af的病人相对危险度下降更明显(RR=0.30，P<0.01)。表明ARBs可预防射频消融术后Af的发生。 2.2 预防电转复后Af的复发 大部分Af病人都用传统的治疗方法，即抗心律失常药物或电复律。对于持续性Af的病人，直流电复律是恢复窦性节律的最有效方法，但由于复发比例高而应用受限。最近实验认为，胺碘酮加用ARBs能更有效的防治电转复后Af的复发，包括立即复发(转复后1 h内复发)和亚急性复发(转复后1个月内复发)［7，8］。Madrid等研究154例持续性Af，发作时间>7d，经电转复的患者，一组服用胺碘酮400 mg/d，另一组在服用上述相同剂量胺碘酮的同时加服依贝沙坦150mg/d，术前3个星期开始服药，电转复后平均随访254d，两组患者的窦性心律维持率分别为55.91％ 、79.52％，两个月随访时，两组患者的窦性心律维持率为63.16％ 、84.79％，加用依贝沙坦使Af的复发率下降了81％ 。Madrid等应用ARBs后，也使Af转复后的立即复发和亚急性复发率减少。 2.3 提高电转复成功率 最近有研究认为，ARBs能降低Af转复时所需能量和电击次数，提高电转复成功率。Madrid等研究认为,服用厄贝沙坦与未服用组比较，电转复所需能量降低，同时也使Af病人转复后的立即复发和亚急性复发减少。Zaman等［9］观察发现ARBs可提高电转复成功率。3 ARBs防治Af的主要机制 目前研究显示，Af是一种自我延续性心律失常,其中的主要机制是Af引起了心房电重构或结构重构。心房电重构或结构重构的发生和发展,与肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAS)激活及心房细胞内钙超载密切相关,因此应用ARBs阻滞RAS激活,降低心房肌血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量,阻止Ca2+超负荷,有可能从根本上消除Af形成的基质,而成为药物防治Af的有效方法。 3.1 ARBs对心房电重构的影响 1995年，Wijffels等正式命名了心房电重构这一概念，即Af能缩短心房有效不应期(AERP),而AERP的缩短可导致Af发作频率增加,发作持续时间延长,其本质是Af或心房快速刺激导致心房肌动作电位时间(APD)和AERP缩短。由于APD与AERP的缩短与复极加速有关,因此,推测电重构的发生可能与Ca2+和K+电流变化有关。离子通道研究显示心房起搏诱发Af后心房细胞的L型Ca2+电流和短暂的外向型K+电流(Ito)减少，而内向型K+电流，Ca2+依赖性Cl-电流和T型Ca2+电流(ICa-t)则无明显改变，这些结果提示ICa-1在心房起搏诱发的动作电位改变中起到重要作用。动物实验和临床研究均显示，心房肌细胞内Ca2+超负荷是Af电重构的始动因素，细胞膜L型Ca2+通道和肌浆网Ca2+调控蛋白基因改变和功能减低是Af电重构的关键环节［10］。尽管目前对于心房电重构的发生机制仍有争议，但多数认为Ito、ICa-t、INa（钠通道电流）离子通道的重构在心房重构中起了重要作用。 AngⅡ是RAS主要活性肽，其主要生物效应为缩血管，增加心肌收缩力，刺激醛固酮分泌等。最近研究发现Af时心房RAS被激活，Ang Ⅱ含量增加，Ang Ⅱ进一步激活L型Ca2+通道和蛋白酶C途径，从而增加细胞外Ca2+进入细胞内和增加肌浆网释放Ca2+，使细胞内Ca2+超负荷，Touyz等研究发现Ang Ⅱ增加细胞内Ca2+的作用比心室肌更明显，且心房肌AngⅡ受体密度高于心室肌，因此，推测由AngⅡ介导的细胞内Ca2+超负荷可能是房颤电重构的重要机制。Kaprielian等研究发现，静脉注射AngⅡ可增加心房压力，心房压力增加使心房张力及AERP发生变化，从而使Af易于发生和维持，而ARBs阻止心房电重构的机制包括减轻心房压力，调节心房不应期，缓和交感压力，稳定电解质浓度等方面的作用。另外，Nakashima等［11］的研究显示，坎地沙坦可有效地防止快速心房起搏犬的AERP的缩短，从而提示ARBs对心房电重构方面发挥重要的作用。 3.2 ARBs对心房结构重构的影响 2000年Brundel等［12］报告在持续性孤立性Af病人的心房组织存在着广泛肌溶解。Af时心房组织学变化、超微结构变化以及功能改变存在一定的分子学基础。一些学者发现在Af期间离子通道蛋白表达和相应mRNA发生了改变，包括L型Ca2+通道，肌浆网钙ATP酶和K+通道亚单位表达下调，而参与Ca2+调节的其他蛋白，如Na-CaATP酶，钙隐素（Calsequestin）和兰尼碱（Ryanodine)受体没有改变。L型Ca2+通道蛋白表达减少与AERP缩短、心房收缩功能不全有关。Af时心房肌蛋白分布和表达异常，主要表现为缝隙连结蛋白的重构。Patel等发现Af可使人心房肌连接蛋白43的表达减少，提示细胞间耦连，如缝隙连接的改变可能会产生房内传导延迟，局部区域发生单向传导阻滞而形成折返。而后者是Af形成的重要机制［13］。Bnmdel等发现，细胞内Ca2+浓度上升，激活位于胞浆内及核内的蛋白溶解蛋白Ca1pain，产生通道蛋白，收缩蛋白和结构蛋白的降解，而且还发现Calpain的激活与AERP的缩短，心肌细胞结构的变化和通道蛋白Mink，KvI.3，KvI.5及L型Ca2+通道水平下调有关［14］ 。另有研究显示心房局部RAS激活促进了心房结构重构，细胞外信号调节激酶(ERK)是有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）主要和经典的途径，在这一途径连锁反应的最后一步，EPKI/EPK2被MPAK/ERK磷酸化，磷酸化的EPKs在细胞的生长、增殖和反向分化等方面起着关键作用，诱发心肌间质细胞纤维网络激活而导致心肌间质纤维化。 1990年，Aceto等首次发现AngⅡ诱导培养的鸡胚及幼鼠心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞增生以来，不断有新的实验证实AngⅡ的促生长作用，为AngⅡ介导心肌重塑的假说提供了证据。AngⅡ的生物学作用是通过AngⅡ受体1（AT1）和AT2介导的。AT1的激活可引起心肌的肥厚和细胞外基质蛋白的积聚，同时它能影响心房的收缩。相反AT2的激活则抑制增殖过程。故AngⅡ与心肌纤维化密切相关，AngⅡ通过成纤维细胞的AT1介导，刺激成纤维细胞的增生，诱导其I、Ⅲ型胶原mRNA表达及I、Ⅲ型胶原合成、分泌增加。同时，AngⅡ能明显降低胶原酶的活性，使其对成纤维细胞胶原合成代谢的影响更加明显。在成纤维细胞中，AngⅡ作用于其膜上的AT1引起的胞内信号转导过程中AERK通路被激活，并且已有研究发现AngⅡ通过AERK途径激活、引起成纤维细胞的增殖和细胞外基质的累积。Goette等［15］也研究表明，Af病人的心房肌局部血管紧张素转换酶表达增加，并通过AEPK而引起心房间质纤维增生、心房肌纤维化，从而导致Af的发生和发展。研究显示抑制AT1受体不仅对心肌肥大有量的影响，而且对心肌产生保护和修复作用，有利于逆转病理的纤维化和细胞肥大。Sjion和Ling等的研究证明，氯沙坦除能阻断RAS中最终生物活性物质AngⅡ作用外，还能直接作用于病变的心肌细胞，通过改变其基因信息表达起作用，从而降低细胞内胶原蛋白浓度及心肌纤维化［16］。4 结语与展望 众多实验研究表明：ARBs有抗心律失常作用，主要是防治Af，但由于ARBs对传导系统无直接影响，其作用机制可能是多种因素共同作用结果，目前还不能单独应用ARBs防治Af，而ARBs对心房电重构和结构重构的有益作用已经被认为可能与Af的发生和维持密切相关。总之，ARBs在Af的防治中具有广阔的应用前景，但是由于目前有关此方面的临床研究均属小范围，是非随机的研究，其临床应用价值有待进一步验证。【参考文献】[1]Lairikyengbarm SK,Anderson MH,Davies AG.Present treatment options for atrial fibrillation［J］.Postgrad Med,2003,79:67-73.[2]Tamargo J,Caballero R,Delpon E.Pharmacological 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