他汀类药物在慢性心力衰竭中的应用前景

作者:刘英明,费宇行,杨晔

作者单位：海军总医院心内科，北京 100037

 【关键词】  他汀类;心力衰竭，充血性；治疗结果

　　他汀类药物降低冠心病患者发病率和死亡率的作用已无可争辩，在冠心病的防治中得到广泛应用。虽然在慢性心力衰竭（CHF）患者中的应用存在争议，但越来越多的证据显示他汀类药物对CHF患者的益处，能够降低死亡率，提高生活质量，而且获益似乎不依赖对血脂代谢的影响，也不管病人是否患有冠心病[1，2]。本文综述近年来应用他汀类药物治疗CHF的新进展如下。

　　1  新近临床资料

　　1. 1  心衰病因对他汀类药物作用的影响    　　有证据表明他汀类药物对心衰病人的益处不受心衰病因的影响，无论是缺血性还是非缺血性心衰病人都可从中获益。

　　1. 1. 1  对缺血性心力衰竭的作用：他汀类药物可通过预防冠心病患者的急性冠脉事件减缓心力衰竭进展。在斯堪的纳维亚辛伐他汀（4S）研究中，未用他汀类药物组发生心力衰竭的患者有52％是在开展研究后再发心肌梗死，而在未发生心力衰竭的患者中只有16％未用他汀类药。急性冠状动脉事件是心力衰竭进展的促进因素。在胆固醇和心脏事件复发研究（CARE）中，普伐他汀可以降低CHF患者冠状动状动脉事件的发生，减缓CHF进展。

　　1. 1. 2  对非缺血性心力衰竭的作用：既往研究表明他汀类药物能够增加非缺血性扩张性心肌病心衰病人的射血分数，减轻症状，提高生活质量和活动耐力[3，4]。Wojnicz等[5]评价了他汀类药物治疗继发于炎症性扩张性心肌病的心衰病人的安全性、耐受性和有效性。74名病人随机接受阿伐他汀（40mg／d）和心衰传统治疗。治疗 6个月后，对于预先定好的主要有效终点他汀治疗组病人明显有效，在二级有效终点参数中，生活质量指数趋势表明了他汀类药物治疗的益处。作者认为，在心衰标准治疗的基础上增加阿伐他汀可以明显改善这组病人的临床结果。Sofa等[6]明确了阿伐他汀治疗对非缺血性心衰病人左室收缩功能和血清炎症标志物的影响；108例左室射血分数≤35％的非缺血性心衰病人随机分为阿伐他汀组（20mg/d）和安慰剂组，疗程 12个月；超声心动图测量左室舒张末期内径（LVEDd）和左室收缩末期内径（LVESD）；测量血清炎症和氧化标记物。结果于12个月随访期内，阿伐他汀组射血分数上升（从 0. 33±0. 05到 0. 37±0. 04，P＝0. 01)，而安慰剂组下降。另外，阿伐他汀治疗的病人 LVEDd和 LVESD下降（分别从 57. 1±5. 9 mm到 53. 4±5. lpmm，P=0. 007。从 42. 4±3. 8 mm到 39. 1±3. 8 mm，P= 0. 02），安慰剂组病人LVEDd和LVESD增加。阿伐他汀组红细胞超氧化物歧化酶(E-SOD）活性增加，血清高敏 C反应蛋白、白介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α受体Ⅱ（TNF-alpha  RⅡ）水平明显降低。

　　1. 2  收缩和舒张性能对他汀类药物作用的影响

　　1. 2. 1  收缩性心力衰竭：Mozaffarian等[7]用前瞻性随机络活喜治疗慢性心力衰竭试验（PRAISE）的资料，评价了他汀类药物治疗和 1 153例严重心衰病人（射血分数＜30％，NYHA   ⅢB或Ⅳ，病因为缺血和非缺血）总死亡率的联系。研究期间134名（12%）病人用他汀治疗。经过平均1. 3年的随访，共有413例死亡（29／100人-年）。对年龄、性别、糖尿病、吸烟、心衰病因、射血分数和NYHA心功能分级进行调整，他汀治疗伴随死亡危险降低62％，或者治疗1年，每5名病人减少1例死亡。对其它多种病人特征进行了调整，包括血清胆固醇水平，这种联系没有发生很大改变。趋势评分分析后，他汀治疗仍然伴随死亡危险降低48％。Krum等[8]的研究也表明了他汀类药物能够降低慢性收缩性心力衰竭病人的死亡率。与未服用他汀的病人相比基线服用他汀的病人存活率明显改善（P<0. 005，HR＝0. 60，95%CI＝0. 39～0. 94。这一益处在调整了其它显著影响存活率的因素后仍然保持（P<0. 05，HR＝0. 60. 95％CI＝0. 39～0. 94）。

1. 2. 2  舒张性心力衰竭：Fuhuta等[9]观察了他汀类药物对舒张性心力衰竭病人死亡率的影响。137名射血分数≥0. 50的心衰病人入选，随访（21±12）个月，20例死亡。用血管紧张素转换酶抑制剂或受体阻滞剂、β阻滞剂以及钙阻滞剂对存活率没有影响。相反他汀治疗伴随存活率实质改善（相对死亡危险0. 22，95%CI 0. 07～0. 64，P＝0. 006）。对两组基线临床变量（高血压，糖尿病，冠状动脉疾病和血清肌酸）的差别进行调整后，他汀治疗仍然伴随着较低死亡率（调整相对死亡危险0. 20，95％CI=0. 06～0. 62，P＝0. 005）。

　　1. 3  年龄对他汀类药物应用的影响    　　Ray等[10]对老年心衰患者他汀类药物应用和存活结果的联系进行了回顾性队列研究。入选的条件是年龄66～85岁，没有癌症，新诊断心衰住院后至少存活90 d。在7年研究期间有发生死亡、急性心肌梗死（AMI）或中风者接受他汀治疗的病人有 217例（13. 6/100人-年），而未接受他汀治疗的病人有 12 299例（21. 8／100人-年，调整的危害比0. 72，95%可信区间0. 63～0. 83）。他汀治疗的大多数益处都与降低了全因死亡率有关（HR0. 67，95%CI=0. 57～0. 78）。Foody等[11]评价了他汀类药物和老年心衰住院病人死亡率的关系。全国范围内有61 939名年龄＞65岁，出院第一诊断是心衰的病人入选。经Cox风险比例模型分析，出院后他汀类药物治疗伴随着 1年和 3年死亡率明显改善（分别为HR 0. 80，95%CI=0. 76～0. 84，HR 0. 82，95%CI=0. 79～0. 85)。不管总胆固醇水平和冠状动脉疾病状态，他汀类药物治疗的死亡率都有明显差别。这是一项较大规模的研究，表明他汀类药物可能作为当前心衰治疗的辅助措施发挥作用。以上临床资料表明他汀类药物对慢性心力衰竭患者的益处不依赖心力衰竭的病因，不受基线血脂水平和心脏收缩、舒张功能的影响，老年患者也可从中获益。

　　2  获益的可能机制    　　他汀类药物除对血脂代谢的影响外，还有多种效应，多数试验表明对慢性心力衰竭患者有益处，调脂外效应可能是其主要作用机制[12]。

　　2. 1  对神经内分泌的影响    　　神经内分泌激活在心力衰竭的发生和发展过程中发挥重要作用，针对二者的治疗措施使心力衰竭患者预后得到了改善。CHF常伴有交感神经兴奋及副交感神经抑制，这种自主神经功能失调可增加猝死率，自主神经功能的恢复可改善预后。Pliquett等[13，14]的在由起搏诱发的充血性心力衰竭兔的研究证实，他汀类药物能够使交感传出和反射调节恢复正常，恢复交感迷走神经平衡。阿伐他汀能够改善稳定的收缩性心力衰竭病人频域心率变异指数，增加严重心衰病人心率变异，表明对交感神经活性有影响[15，16]。strey等[17]研究发现非缺血性慢性心力衰竭病人，其胆固醇浓度在正常范围，短期应用他汀治疗能改善神经内分泌失衡。

　　2. 2  抗炎作用    　　CHF处于慢性炎症状态，细胞因子激活和平衡失调在其发展过程中起重要作用。TNF-α与IL-6可能是最主要的参与心力衰竭发生、发展的促炎性细胞因子。在观察研究中，他汀类药物与心衰病人（包括非缺血性心衰）低死亡率有关，这些益处可能与抗炎作用有关。Mozaffarian等[18]研究发现阿伐他汀 （10mg/d）能明显降低可溶性TNF-alpha l和 C反应蛋白（CRP）浓度。Tousoulis等[19]研究了阿托伐他汀对CHF患者反应性充血和炎症过程的作用。心衰病人胆固醇水平＜220mg/dl，阿托伐他汀治疗 4周(10 mg／d）。病人随机分组，接受阿托伐他汀（n＝19）或不接受阿伐他汀(n=19)。结果阿伐他汀治疗组IL-6，TNF-α以及可溶性血管细胞粘附分子（sVCAM）水平降低（分别从7. 8pg／ml到5. 6pg/ml，3. 2pg/ml到 2. 8pg/ml和 595ng/ml到 ng/ml，均为 P<0. 05），但对照组没有降低、这提示阿托伐他汀可以抑制炎症过程。

2. 3  改善内皮功能    　　CHF患者存在内皮功能障碍，它与一氧化氮（NO）产生减少有关。Schafer等[20]在鼠心衰模型研究中发现，罗苏伐他汀能改善心衰鼠内皮功能，增加全身NO生物利用度，抑制血小板过度激活。这些机制可能参与了他汀治疗心衰的有益作用。短期应用阿伐他汀能够改善CHF病人的内皮功能[21]。辛伐他汀能够显著改善挠动脉血流依赖性舒张功能，增加有功能的活性内皮细胞数量[12]。

　　2. 4  抗氧化作用    　　心肌活性氧簇（ROS）的一个来源是返原性辅酶Ⅱ（NADPH）氧合酶，他汀类药物可显著降低由血管紧张素Ⅱ刺激的NADPH氧合酶活性。他汀类药物可使CHF时增加的氧自由基平衡化。研究发现他汀类药物可增加过氧化氢酶的表达和活性，过氧化氢酶可消除过氧化氢，加速超氧阴离子向过氧化氢转变，并导致总的自由基减少。Takayama等[22]在心动过速诱发的狗心衰模型中发现，心衰狗血管NADPH氧合酶活性明显升高，参与了心衰内皮功能失调，匹伐他汀能明显抑制NADPH氧合酶活性，增加内皮NO合酶的表达和活性，从而部分改善内皮功能失调。辛伐他汀治疗后细胞外SOD活性增加＞100％，表明改善内功能至少部分是通过降低氧化应急实现的[12]。

　　2. 5  抗凋亡作用    　　西立伐他汀可抑制高盐饮食大鼠心肌细胞凋亡，也可预防体外阿霉素孵育细胞的凋亡，防止细胞凋亡是他汀类药物治疗心力衰竭的一部分保护机制[23]。

　　2. 6  预防心脏重构    　　他汀类药物可抑制肾素。血管紧张素系统和去甲肾上腺素的致心肌细胞肥大作用，直接阻止血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥大的作用。在鼠高血压心衰模型中研究发现[24]，匹伐他汀能够减轻心衰纤维化，改善心功能，增加存活率，抑制由高盐饮食诱发的肥厚基因、致纤维化基因和基质金属蛋白酶基因表达的增加以及明胶酶活性的增加。这表明调节细胞外基质重构可能参与对心衰的疗效。

　　2. 7  对冬眠心肌的作用    　　辛伐他汀可象血管内皮生长因子那样诱导缺血肢体的血管生长。这与他汀类药物使内源性成血管干细胞由骨髓移出的作用有关。阿托伐他汀可使体外培养的内皮细胞与体内大鼠脑内的新生血管增加 20％～50％。心肌冬眠在CHF中较为常见，他汀类药物改善内皮功能及增加血流的作用可导致冬眠心肌的逆转，从而改善左心室的功能。

　　3  争议焦点    　　已经证明他汀类药物能有效降低胆固醇水平，从而降低冠状动脉疾病或者发展为冠状动脉疾病危险大的病人的心血管事件。然而，CHF病人不是高胆固醇水平，而是低胆固醇水平与死亡率增加有关[25]。在CHF时，内毒素是是炎症细胞因子的强刺激因子，可直接由胃肠道吸收进入血循环。血浆脂蛋白可结合内毒素并中和其作用，提示CHF患者维持较高的胆固醇水平有益。他汀类药物的降脂作用会因减少脂蛋白水平而使内毒素增高，导致血中炎症因子水平增高。辅酶Q10是一个脂溶性的维生素，主要作用是抗氧化，可通过甲羟戊酸异戊二烯途径内源性合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A是这个途径的还原酶，因此在他汀类药物治疗时，组织的辅酶 Q10水平会下降。研究表明补充辅酶 Q10可提高CHF患者的运动耐量。这提示他汀类药物治疗导致的辅酶Q10的减少可能会带来不利结果。正是由于这些问题，使人们对他汀类药物在心力衰竭中的应用仍然心存顾虑，两个正在进行的大规模前瞻试验有对照的多国罗苏他汀治疗心衰研究（CORONA）和意大利心衰治疗（GISSI-HF）将澄清他汀类药物在心力衰竭中的作用，明确回答慢性心力衰竭病人是否应该开始他汀类药物治疗[26，27]。

【参考文献】  　　[1]Kym H, Latini R, Maggioni AP,et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart falure：A posthoc analysis of 50l0 patiens enrolled in Val-HeFT[J]. Int J Cardiol,2006.

[2]Go AS, Lee WY，Yang J,et al. Statin theapy and risks for death and hospitalization in chronic heart falure[J]. JAMA,2006,296(l7):2105-2111.

　　[3]Node K, Fujita M, Kitakaze M,et al. Short|term therapy improvs cardiac function and symptoms in patients with idiopathc dilated cardomyopathy[J].Circulation,2003,108(7):839-843.

　　[4]Laufs U, Wassmann S, Schacboann S,et al. Beneficial effects of statins in patients to non|ischemic heart failure[J]. Z Kardiol,2004,93(2):103-108.

　　[5]Wonicz R, Wilczek K, Nowalany|Kozie1ska E,et al. Usefulness of atorvastatin in patients wtth heart failure due to inflammatory dilated cardiomppathy and elevated cholesterol levels[J]. Am J Cardiol,2006,97(6):899-904.

　　[6]Sola S, Mir MQ, Lerakis S,et al. Atorvastatin improves left venincular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure［J］. Am Coll Cardol,2006,47(2):332-337.

　　[7]Mozaffarian D,Nye R,Levy WC.Statin therapy is associatcd with lower mortality among patients with severe heart failure[J]. Am J Cardiol,2004,93(9):1124-1129.

　　[8]Krum H, Bailey M, Meyer W,et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in chronic heart failure patients according to beta|blocker use:results of CIBIS Ⅱ[J]. Cardiology,2006,108(1):28-34.

　　[9]Fukuta H, Sane DC, Brucks S,et al. Statin therapy may be associated with lower mortality in patients with diastolic heart failure: a preliminary report[J].Circulation, 2005,112(3);357-363.

　　[10]Ray JG, Gong Y Sykora K,et al. Statin use and survival oucomes in elderly paients with heart failure[J]. Arch Intern Med,2005,165(1):62-67.

　　[11]Foody JM Shah R, Gausha D,et al. Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure[J]. Circulation,2006,113(8):1086-1092.

　　[12]Landmesser U, Bahlmann F,Muller M,et al. Simvastatin versus ezetimibe:pleiotropic and lipidlowering effects on endothelial function in humans[J].Circulation,2005,111 (18):2356-2363.

　　[13]Pliquett RU, Cornish KG,Peuler JD,et al.Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure[J]. Circuldton,2003,107(19):2493-2498.

　　[14]Pliquett RU,Cornish KQ，Zucker IH.Statin therapy restores sympathovagal balance in experimental heart failure[J]. J Appl Physiol,2003,95(2):700-704.

　　[15]Hamaad A, Sosin M, Lip GY,et al. Short|term adjuvant atorvastatin improves frequency domain indices of heart rate variability in stable systolic heart failure[J]. Cardiovasc Drugs Ther,2005,19(3): 183-187.

　　[16]Vrtovec B, Okrajsek R, Golicnik A,et al. Atorvastatin therapy increases heart rate variability decreases QT variability,and shortens QTc interval duration in patients with advanced chronic heart failure[J]. J Card Fail,2005,11(9):684-690

　　[17]Strey CH, Young JM, Lainchbury JH,et al. Short|term statin treatment improves endothelial function and neurohormonal imbalance in normocholesterolaemic patients with non|ischaemic heart failure[J]. Heart,2006,92(11 ):1603-1609.

[18]Mozaffarian D, Minami E, Letterer RA,et al. The effects of atorvastatin (10 mg) on systemic inflammation in heart failure[J]. Am J Cardiol,2005,96(12):1699-1704.

　　[19]Tousoulis D, Anoniades C, Bosinakou E,et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure[J].Atherosclerosis,2005,178(2):359-363.

　　[20]Schafer A, Fraccarollo D, Eigenthaler M,et al. Rosuvastatin reduces platelet activaion in heart failure:role of NO bioavailability[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(5):1071-1077.

　　[21]Strey CH, Young M, Molyneux SL,et al. Endothelium|ameliorating effects of statin therapy and coenzyme Q10reductions in chronic heart failure[J].Atherosclerosis,2005,179(1):201-206.

　　[22]Takayama T,Wada A, Tsutamoto T,et al. Contribuion of vascular NAD(P)H oxidase to endothelial dysfunction in heart failure and the therapeutic effects of HMG-CoA reductase inhibitor[J]. Circ J,2004,68(11):1067-1075.

　　[23]Hasegawa H, Yamamoto R, Takano H,et al. 3-Hydroxy-3-methylglutary coenzyme A reductase inhibitors prevent the development of cardiac hypertrophy and heart failure in rats[J]. J Mol Cell Cardiol,2003,35(8):953-960.

　　[24]Nagata K, Murohara T,Yokota M. Pitavastatin improves cardiac function and survival in association with suppression of the myocardial endothelin system in a rat model of hyertensive heart failure[J].J Cardiovasc Pharmacol,2006,47(6):770-779.

　　[25]van der Harst P, Voors AA, van Gilst WH,et al. Stains in the treatment of chronic heart failure:biological and clinical considerations[J]. Cardiovasc Res,2006,71(3):443-454.

　　[26]Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M,et al.A Statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA):Study design and baseline charactristics[J]. Eur J Heart Fail,2005,7(6):1059-1069.

　　[27]Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi MG, et al. (2004)Rationale and design of the GISSI heart failure trial: A large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2004,6(5):635-641.