银杏叶片调控转化生长因子β1对高血压病心室重构的影响

作者:刘青山

作者单位：湘南学院附属医院心内科，湖南 郴州 423000

  【摘要】  目的：探讨银杏叶片调控转化生长因子β1（TGF-β1）对高血压病心室重构的影响。方法：高血压病患者60例随机分为治疗对照组20例（C组）、血管紧张素转换酶抑制剂组20例（A组）和银杏叶片组20例（G组）；C组：常规服钙离子拮抗剂+β受体阻滞剂或利尿药，A组在C组基础上加血管紧张素转换酶抑制剂，G组在C组基础上加银杏叶片，选择同期20名健康体格检查者为正常对照组（N组），N组常规服谷维素。各组治疗疗程1年。治疗前后各组均抽血清测TGF-β1浓度，超声心动图测量治疗前后左室舒张末期内径(LVEDd)，左室收缩末期内径(LVESd),室间隔厚度(IVST)，左室后壁厚度(LVPWT),并计算左心室质量指数(LVMI)和左心室质量(LVM)。结果：G组TGF-β1浓度、左心室质量指数和左心室质量均低于C组（P均<0. 01），TGF-β1浓度与LVMI和LVM均呈正相关（r=0. 63，P<0. 05）。结论：银杏叶片下调TGF-β1浓度，抑制高血压病患者心室重构。

【关键词】  银杏；转化生长因子β1； 高血压；心室重构

　　Effect of gingkgo laminae on the hypertension ventricle remodeling via regulating transform growth factor β1/

　　LIU Qing|shan//

　　Abstract：Objective:To explore prospectively the pharmacological effect of gingkgo laminae on the hypertension ventricle remodeling via regulating transform growth factor β1.Methods:Sixty patients with hypertension were randomly divided into control group(group C, n=20), angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibitors(ACEI)group(group A, n=20), gingkgo laminae group(group G, n=20) and normal  control group (group N, n=20) basing on different remedy. Group C cases were treated by calcium channel blocks  combined with β-receptor antagonists or diuretics;group A cases were treated by calcium channel blocks  combined with β-receptor antagonists or diuretics and ACEI;group G cases were treated with  gingkgo laminae based on treatment of  greoup C;group N cases  treated by oryzanol.All cases had been treated for one year.The serum TGF-β1, inner diameter of left ventricle during diastolic  and systolic end period (LVEDd and LVESd), the thickness of ventricular septal（IVST） and the thickness of back wall of left ventricular septal(LVPWT) were examined before and after treatment.Left ventricle mass index(LVMI) and left ventricle mass(LVM)  had been calculated.Results:The serum TGF-β1,LVM and LVMI in group G were significantly  lower compared with   group C(P<0. 01 all).The serum TGF-β1 was positive correlative with LVM and LVMI(r=0. 63,P<0. 05).Conclusion:The gingkgo laminae inhibit hypertension ventricle remodeling basing on down|regulating the serum TGF-β1.

　　Author′s　address：Department of Cardiology,Affiliated Hospital,College of Xiangnan,Chenzhou,Hunan,423000,China

　　Key words：Gingkgo; Transforming growth factorβ1; Hypertension; Ventricle remodeling   　　银杏叶片在心、脑血管病抗缺血、缺氧作用的研究较多,但调控转化生长因子（TGF）-β1对高血压病心室重构的影响目前尚未见报道。为此作者采用银杏叶片治疗高血压病患者，并观察治疗前后血清中TGF-β1浓度、左心室质量指数和左心室质量的变化，以探讨银杏叶片抑制高血压病患者心室重构的发病机制。现将结果报告如下。

1  资料与方法

　　1. 1  一般资料     　　选择2004年3月～2007年3月在我院住院或门诊初治原发性高血压病患者60例，所有患者均符合1999年WHO、国际高血压协会的高血压诊断标准，并采用该标准进行高血压分级[1]，排除继发性高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病) 、糖尿病、心律失常、心力衰竭、消化性疾病、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、水电解质紊乱、长期服用利尿药, 以及严重的肝、肾疾病等。60例患者被随机分为治疗对照组（C组）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）组（A组）和银杏叶片组（G组）。C组20例，男12例,女8例,平均年龄(57. 9±9. 28)岁；高血压病分级，1级3例，2级10例，3级7例；危险度分层：低危组5例，中危组6例，高危组5例，极高危组4例。A组20例，男11例,女9例,平均年龄(56. 9±9. 62)岁；高血压病分级，1级5例，2级9例，3级6例；危险度：低危组4例，中危组8例，高危组3例，极高危组5例；G组20例，男7例,女13例,平均年龄(55. 3±8. 96)岁；高血压病分级，1级5例，2级9例，3级6例；危险度：低危组3例，中危组6例，高危组7例，极高危组4例。三组患者性别，年龄，高血压病分级及危险度分层等差异无显著性(P>0. 05)。正常对照组(N组)20例，其中男11例,女9例,平均年龄(54. 7±8. 59)岁，均为健康体检者。

　　1. 2  方法     　　C组常规服钙离子拮抗剂（络活喜）+倍他乐克或双氢克尿塞，A组在C组基础上加依那普利，G组在C组基础上加银杏叶片，N组常规服谷维素。疗程1年，治疗过程中，每月测血压1次，A组、C组和G组根据血压调整倍他乐克或双氢克尿塞的剂量，N组中有2次血压达到高血压病诊断标准者，退出试验。治疗前后各组均抽血清,用酶联免疫吸附法测TGF-β1浓度，超声心动图测LVEDd，LVESd,IVST,LVPWT。用Devereux公式计算LVM和LVMI。LVM=1. 04[(LVEDd+IVST+LVPWT)3-LVEDd3]-13. 6,LVMI= LVM/体表面积[2]。

　　1. 3  统计学分析     　　计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间资料比较采用t检验，相关分析采用Pearson直线相关分析，P<0. 05为差异有显著性。    　　2  结果

　　2. 1  治疗前、后血清中TGF-β1浓度比较    　　见表1。    　　表1  高血压各组治疗前、后血清转化生长因子（TGF）-β1浓度比较（略）

　　注: 各组治疗前、后比较**P<0. 01；C组、A组和G组治疗前后与N组比较△△P<0. 01；C组和A组治疗前、后与G组治疗前后比较▲▲P<0. 01。表2同。    　　2. 2  各组治疗前、后LVMI和LVM比较    　　见表2。    　　表2  高血压各组治疗前、后左心室质量指数和左心室质量比较（略）

　　2. 3  TGF-β1浓度与LVMI和LVM的相关性    　　治疗对照组和正常对照组治疗前后血清中TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈同向变化，但用Pearson直线相关分析显示无相关性(r=0. 21，0. 18；P>0. 05)；ACEI组和银杏叶组治疗前后血清中TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈同向变化，用Pearson直线相关分析显示呈正相关(r=0. 63，0. 57；P<0. 05)。　　Effect of gingkgo laminae on the hypertension ventricle remodeling via regulating transform growth factor β1/

　　LIU Qing|shan//

　　Abstract：Objective:To explore prospectively the pharmacological effect of gingkgo laminae on the hypertension ventricle remodeling via regulating transform growth factor β1.Methods:Sixty patients with hypertension were randomly divided into control group(group C, n=20), angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibitors(ACEI)group(group A, n=20), gingkgo laminae group(group G, n=20) and normal  control group (group N, n=20) basing on different remedy. Group C cases were treated by calcium channel blocks  combined with β-receptor antagonists or diuretics;group A cases were treated by calcium channel blocks  combined with β-receptor antagonists or diuretics and ACEI;group G cases were treated with  gingkgo laminae based on treatment of  greoup C;group N cases  treated by oryzanol.All cases had been treated for one year.The serum TGF-β1, inner diameter of left ventricle during diastolic  and systolic end period (LVEDd and LVESd), the thickness of ventricular septal（IVST） and the thickness of back wall of left ventricular septal(LVPWT) were examined before and after treatment.Left ventricle mass index(LVMI) and left ventricle mass(LVM)  had been calculated.Results:The serum TGF-β1,LVM and LVMI in group G were significantly  lower compared with   group C(P<0. 01 all).The serum TGF-β1 was positive correlative with LVM and LVMI(r=0. 63,P<0. 05).Conclusion:The gingkgo laminae inhibit hypertension ventricle remodeling basing on down|regulating the serum TGF-β1.

Author′s　address：Department of Cardiology,Affiliated Hospital,College of Xiangnan,Chenzhou,Hunan,423000,China

　　Key words：Gingkgo; Transforming growth factorβ1; Hypertension; Ventricle remodeling   　　银杏叶片在心、脑血管病抗缺血、缺氧作用的研究较多,但调控转化生长因子（TGF）-β1对高血压病心室重构的影响目前尚未见报道。为此作者采用银杏叶片治疗高血压病患者，并观察治疗前后血清中TGF-β1浓度、左心室质量指数和左心室质量的变化，以探讨银杏叶片抑制高血压病患者心室重构的发病机制。现将结果报告如下。    　　1  资料与方法

　　1. 1  一般资料     　　选择2004年3月～2007年3月在我院住院或门诊初治原发性高血压病患者60例，所有患者均符合1999年WHO、国际高血压协会的高血压诊断标准，并采用该标准进行高血压分级[1]，排除继发性高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病) 、糖尿病、心律失常、心力衰竭、消化性疾病、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、水电解质紊乱、长期服用利尿药, 以及严重的肝、肾疾病等。60例患者被随机分为治疗对照组（C组）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）组（A组）和银杏叶片组（G组）。C组20例，男12例,女8例,平均年龄(57. 9±9. 28)岁；高血压病分级，1级3例，2级10例，3级7例；危险度分层：低危组5例，中危组6例，高危组5例，极高危组4例。A组20例，男11例,女9例,平均年龄(56. 9±9. 62)岁；高血压病分级，1级5例，2级9例，3级6例；危险度：低危组4例，中危组8例，高危组3例，极高危组5例；G组20例，男7例,女13例,平均年龄(55. 3±8. 96)岁；高血压病分级，1级5例，2级9例，3级6例；危险度：低危组3例，中危组6例，高危组7例，极高危组4例。三组患者性别，年龄，高血压病分级及危险度分层等差异无显著性(P>0. 05)。正常对照组(N组)20例，其中男11例,女9例,平均年龄(54. 7±8. 59)岁，均为健康体检者。

　　1. 2  方法     　　C组常规服钙离子拮抗剂（络活喜）+倍他乐克或双氢克尿塞，A组在C组基础上加依那普利，G组在C组基础上加银杏叶片，N组常规服谷维素。疗程1年，治疗过程中，每月测血压1次，A组、C组和G组根据血压调整倍他乐克或双氢克尿塞的剂量，N组中有2次血压达到高血压病诊断标准者，退出试验。治疗前后各组均抽血清,用酶联免疫吸附法测TGF-β1浓度，超声心动图测LVEDd，LVESd,IVST,LVPWT。用Devereux公式计算LVM和LVMI。LVM=1. 04[(LVEDd+IVST+LVPWT)3-LVEDd3]-13. 6,LVMI= LVM/体表面积[2]。

　　1. 3  统计学分析     　　计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间资料比较采用t检验，相关分析采用Pearson直线相关分析，P<0. 05为差异有显著性。    　　2  结果

　　2. 1  治疗前、后血清中TGF-β1浓度比较    　　见表1。    　　表1  高血压各组治疗前、后血清转化生长因子（TGF）-β1浓度比较（略）

　　注: 各组治疗前、后比较**P<0. 01；C组、A组和G组治疗前后与N组比较△△P<0. 01；C组和A组治疗前、后与G组治疗前后比较▲▲P<0. 01。表2同。    　　2. 2  各组治疗前、后LVMI和LVM比较    　　见表2。    　　表2  高血压各组治疗前、后左心室质量指数和左心室质量比较（略）

　　2. 3  TGF-β1浓度与LVMI和LVM的相关性    　　治疗对照组和正常对照组治疗前后血清中TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈同向变化，但用Pearson直线相关分析显示无相关性(r=0. 21，0. 18；P>0. 05)；ACEI组和银杏叶组治疗前后血清中TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈同向变化，用Pearson直线相关分析显示呈正相关(r=0. 63，0. 57；P<0. 05)。

3  讨论     　　高血压病作为一种遗传性疾病, 其病理生理过程常常伴有左室肥厚与纤维化, 而这一适应性的改变即所谓的“心室重构”, 是心脏事件重要的独立危险因素,与心律失常、猝死、心力衰竭等密切相关。因此高血压治疗目的除有效降压外,更重要的是逆转心室肥厚,抑制心肌细胞凋亡及改善心肌间质纤维化。本研究发现，对照组治疗后LVMI和LVM均较治疗前有所降低，但差异无显著性，说明钙离子拮抗剂+倍他乐克或双氢克尿塞无改善高血压病患者心室重构的作用，而血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）组治疗后发现，LVMI、LVM和TGF-β1浓度均较治疗前有所降低，差异有显著性，且TGF-β1与LVMI和LVM均呈正相关，  说明依那普利可能通过降低Smad（参与TGF超家族蛋白信号传导的相关蛋白）蛋白的表达，抑制TGF-β1信号转导，减少了心肌纤维化和纤维胶原的表达[3]，从而抑制患者心室重构。     　　银杏叶是一种具有多种药理作用的中药,其主要药理成分为黄酮苷和银杏内酯,具有广泛的生物学作用,主要包括清除氧自由基；抑制促氧自由基生成的潜在催化剂,如活化金属离子衍生物等；对细胞代谢及某些酶有作用；拮抗血小板活化因子，扩张血管,改善微循环等。近年来,动物实验研究发现,银杏叶提取物可促进大鼠肝纤维化的逆转,使肝组织中α-细胞内信号传导蛋白（SMA）, TGF-β1, I型胶原, 基质金属蛋白酶组织抑制（TIMP）-1的表达降低,使肝组织纤维化程度减低,胶原纤维、网状纤维显著缩小[4～6],改善肝功能；有报告银杏达莫注射液可降低急性心肌梗死患者纤维蛋白原水平［7］。本研究发现银杏叶片组治疗后，LVMI、LVM和TGF-β1浓度均有所降低，与治疗前比较差异有显著性，而且TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈正相关。更有趣的是，银杏叶片组与血管紧张素转换酶抑制剂组治疗前LVMI、LVM和TGF-β1浓度比较，差异无显著性；治疗后LVMI、LVM和TGF-β1浓度均降低，与治疗前比较，差异有显著性，但两组治疗后比较，差异无显著性，而且，两组TGF-β1与LVMI和LVM均呈正相关，说明银杏叶片与血管紧张素转换酶抑制剂抑制心室重构的机制可能相同，可能通过下调TGF-β1，从而抑制心室重构。

    　　高血压病作为一种遗传性疾病, 其病理生理过程常常伴有左室肥厚与纤维化, 而这一适应性的改变即所谓的“心室重构”, 是心脏事件重要的独立危险因素,与心律失常、猝死、心力衰竭等密切相关。因此高血压治疗目的除有效降压外,更重要的是逆转心室肥厚,抑制心肌细胞凋亡及改善心肌间质纤维化。本研究发现，对照组治疗后LVMI和LVM均较治疗前有所降低，但差异无显著性，说明钙离子拮抗剂+倍他乐克或双氢克尿塞无改善高血压病患者心室重构的作用，而血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）组治疗后发现，LVMI、LVM和TGF-β1浓度均较治疗前有所降低，差异有显著性，且TGF-β1与LVMI和LVM均呈正相关，  说明依那普利可能通过降低Smad（参与TGF超家族蛋白信号传导的相关蛋白）蛋白的表达，抑制TGF-β1信号转导，减少了心肌纤维化和纤维胶原的表达[3]，从而抑制患者心室重构。     　　银杏叶是一种具有多种药理作用的中药,其主要药理成分为黄酮苷和银杏内酯,具有广泛的生物学作用,主要包括清除氧自由基；抑制促氧自由基生成的潜在催化剂,如活化金属离子衍生物等；对细胞代谢及某些酶有作用；拮抗血小板活化因子，扩张血管,改善微循环等。近年来,动物实验研究发现,银杏叶提取物可促进大鼠肝纤维化的逆转,使肝组织中α-细胞内信号传导蛋白（SMA）, TGF-β1, I型胶原, 基质金属蛋白酶组织抑制（TIMP）-1的表达降低,使肝组织纤维化程度减低,胶原纤维、网状纤维显著缩小[4～6],改善肝功能；有报告银杏达莫注射液可降低急性心肌梗死患者纤维蛋白原水平［7］。本研究发现银杏叶片组治疗后，LVMI、LVM和TGF-β1浓度均有所降低，与治疗前比较差异有显著性，而且TGF-β1浓度与LVMI和LVM呈正相关。更有趣的是，银杏叶片组与血管紧张素转换酶抑制剂组治疗前LVMI、LVM和TGF-β1浓度比较，差异无显著性；治疗后LVMI、LVM和TGF-β1浓度均降低，与治疗前比较，差异有显著性，但两组治疗后比较，差异无显著性，而且，两组TGF-β1与LVMI和LVM均呈正相关，说明银杏叶片与血管紧张素转换酶抑制剂抑制心室重构的机制可能相同，可能通过下调TGF-β1，从而抑制心室重构。

【参考文献】  　　[1]叶任高, 陆再英.内科学[M].第6版.北京:人民卫生出版社,2004:247-260.

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　　[4] Zhang C,Zu J,Sh IH,et al. The effect of Ginkgo biloba extract （GbE 761 ) on hepatic sinusoidal endothelial cells and hepatic microcirculation in CCl4 rats [J].Am J Chin Med,2004,32(1):21-31.

　　[5] Ding J, Yu J,Wang C,et al.Ginkgo biloba extract alleviates liver fibrosis induced by CCl4 in rats[J].Liver Int,2005,25(6):1224-1232.

　　[6]Liu SQ,Yu JP,Chen HL, et al. Therapeutic effects and molecular mechanisms of ginkgo biloba extract on liver fibrosis in rats[J].Am J Chin Med,2006,34(1):99-114.

　　[7]覃天锦，王际军，陈秋芬，等.银杏达莫注射液治疗老年急性心肌梗死136例[J].心血管康复医学杂志，2005，14(2)：173.