心脏X综合征发病机制的研究——内皮功能障碍

作者:张鹏,蒋锦琪 

作者单位：上海交通大学附属胸科医院急诊科,上海市 200030      【摘要】  　　心脏X综合征是一组冠脉造影阴性而有持续性胸痛的临床综合症。其发病机制复杂，目前认为是多种因素所致的内皮细胞功能障碍。近年来对炎症在X综合征发病中的地位又有了新的认识，现就各种因素引起内皮功能障碍的机制作一综述。

   【关键词】  心脏病； 内皮细胞；炎症

　　心脏X综合征(cardiac syndrome X，CSX)是一组具有持续性胸痛，冠状动脉造影正常，运动试验中出现ST段下移的临床综合征。它是由多种致病因素共同参与作用的疾病。在所有可能导致该疾病的心脏和非心脏因素中，内皮功能障碍在发病机制中的重要作用已得到一致认同。被认为和X综合症发病机制有关的因素如胰岛素抵抗（IR）、吸烟、血脂异常、雌激素缺乏等都可使内皮细胞功能受损[1]。近年来人们对于炎症损伤内皮细胞的作用有了充分认识，已证明炎症是动脉粥样硬化（AS）病变发生的重要因素之一，炎症过程存在于AS发生和发展的各个过程[2]。同时，最近的资料显示慢性炎症与X综合征的发病也密切相关。

　1 内皮细胞功能障碍有资料表明X综合征患者持续性胸痛的表现主要由两种原因导致：微循环功能障碍和心脏疼痛敏感性增高。在不同的患者中这两种原因或共同存在，或单独作用。由于X综合征患者的胸痛是直径小于500μm小冠状动脉阻力血管功能障碍造成的，冠脉造影检查不能发现，所以也称为微血管病性心绞痛。微循环的功能障碍可能是多方面的，至今尚不完全清楚，但可以肯定的是内皮细胞功能受损起了主要作用。血管内皮细胞是体内分布最广的内分泌和旁分泌器官，能够分泌物质调节血管紧张度，血流，毛细血管渗透性，细胞生长，血小板和白细胞的相互作用以及凝血功能。通过细胞膜表面复杂的受体和信号传导系统，内皮细胞能够感知内源性和外源性的刺激，并做出反应，合成和分泌调节血管舒张，血凝和细胞生长的物质。内皮细胞可以通过释放一氧化氮（ NO）和前列环素（prostaglandin I2，PGI2）舒张血管，也可释放缩血管物质内皮素-1（ ET-1）和血管紧张素-Ⅱ（Angiotensinamide-Ⅱ，AT-Ⅱ）。

    11 内皮依赖性血管舒张功能（endothelium|dependent vasodilation，EDV）受损正常生理条件下，血管的舒张反应是通过内皮细胞释放的一氧化氮（NO）来介导的。内皮细胞接受刺激如外源性乙酰胆碱，内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）活性增强，NO合成增多，释放并作用于相邻的平滑肌细胞，调节血管张力。X综合征患者内皮细胞在各种致病因素作用下功能受损，eNOS活性下降，导致NO合成和分泌减少，不足以拮抗ET-1的作用［3］。

    12 ET-1合成增多ET-1是一种强烈的血管收缩剂，由内皮细胞和血管平滑肌释放。近年来的研究显示ET-1在调节冠脉血流和心力衰竭的发生中起到非常重要的作用[4]。Kaski等[5]发现X综合征患者血清中ET-1含量明显高于正常人群，特别是合并有左束支传导阻滞的病人ET-1含量升高更明显。因此，Buffon A等［6］认为X综合征患者内皮功能障碍不仅仅是EDV受损，NO的合成与释放减少，还包括ET-1的过度释放，ET-1的强烈缩血管作用不能被NO拮抗，导致患者微血管收缩，心肌供血不足，出现心绞痛症状。

　2 炎症对内皮的损害近年来也有许多研究显示X综合征患者中存在持续性的低水平的炎症。炎症过程中产生的多种炎症因子能够通过各种途径损伤血管内皮细胞。这一点在冠状动脉粥样硬化的病人已经得到充分证明。Arroyo|Espliguero等[7]将30例X综合征患者与正常人群对照发现高敏C-反应蛋白（ hs-CRP）水平升高，颈动脉内膜中层厚度（IMT）也高于正常人群，说明X综合征患者体内存的炎症可导致亚临床的AS。目前已发现X综合征患者中多种炎症介质水平升高，并通过各种途径损害内皮细胞功能。X综合征患者炎症的发病机制尚不清楚，Eskanarian等[8]研究了40例X综合征的患者，发现95%的患者伴有幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染而导致全身持续的低水平的炎症反应。

    21 C反应蛋白的作用C反应蛋白是由肝脏产生的急性期反应蛋白，正常情况下在人血清中含量很低，在特异性或非特异性的炎症发生时水平显著升高。以往观点认为CRP仅仅是一种炎性标志物，最近的研究证实其本身还具有炎症因子的作用[9]。X综合征患者血清中CRP不仅能诱导冠状动脉内皮细胞细胞间粘附分子（ICAM）-1和血管细胞粘附分子（VCAM）-1的高表达，还能促进巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白（LDL）。内皮细胞在CRP的作用下下调了NOS的活性和NO的释放，增强了ET-1的合成与分泌。Cosin-Sales等[10]发现X综合征患者血清CRP水平较对照组有明显升高，升高的程度与患者的症状以及患者心肌缺血的心电图表现相关。单次心绞痛发作时间大于20 min的患者血清CRP水平明显高于单次心绞痛发作时间小于5 min的患者，同样，每周心绞痛发生5次以上的患者CRP水平也较发作低于5次的患者高。Teragawa等[11]在46例冠脉造影阴性而有典型胸痛的患者中发现CRP水平升高，他们在冠脉造影下在冠脉局部注射乙酰胆碱，并用多普勒超声测量冠状动脉血流速度（CBF），与CRP水平正常的患者相比，CRP升高的患者CBF对乙酰胆碱的反应被削弱，削弱的程度与CRP升高的水平相关。这些研究结果都说明炎症与外周血管内皮功能障碍的密切关系，也为进一步研究慢性炎症与冠脉微循环功能障碍提供了依据。

    22 ICAM-1和VCAM-1Tousoulis等[12]首次报道了X综合征患者中ICAM-1和VCAM-1浓度升高。这一重要的发现随后得到其他研究者的支持。Lin等[13]观察到X综合征患者同时有单核细胞的活化和内皮细胞的炎症。他们通过检测血液中的生化指标，循环中的可溶性的粘附分子和超氧自由基，单核细胞的活力发现X综合征和冠心病两组患者循环中可溶性ICAM-1水平高于对照组，而X综合征组VCAM-1水平与对照组相比无显著差异。X综合征组超氧自由基的含量比冠心病组和对照组显著升高。

    23 选择素的作用E选择素在正常生理条件下少量表达于内皮细胞，当内皮受到炎性因子﹑白细胞介素－1(IL-1)﹑肿瘤坏死因子－α(TNF-α)等刺激后，其表达大大增加。表达增加的E选择素可以和表达于白细胞表面的ICAM-1结合，使白细胞粘附于内皮细胞表面，并介导白细胞的渗出[14]。P选择素贮存与内皮细胞Weibel-Palader小体和血小板的α颗粒中，受炎症介质刺激后数分钟即可移至细胞表面，介导内皮细胞和炎症细胞的粘附以及激活血小板与单核细胞和中性粒细胞的粘附[15]。Senen等[16]发现X综合症患者体内可溶性粘附分子，E、P选择素水平高于对照组，反映了X综合症患者体内存在持续的慢性炎症，并提示血小板的活化也参与其中。 24 白细胞介素白细胞介素-1和CRP是全身炎性反应的两个重要指标，Lanza GA等[17]报道用白细胞介素-1和CRP受体的拮抗剂治疗X综合征患者获得良好疗效，说明除了CRP外白细胞介素-1也在炎症反应中起了一定的作用。3 胰岛素抵抗对内皮的损害内皮细胞是胰岛素作用的靶器官之一。血管内皮细胞上有胰岛素受体,当胰岛素与内皮细胞表面的胰岛素受体结合后,信号通过胰岛素受体底物和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)下传,激活蛋白激酶B，使eNOS1177位丝氨酸磷酸化,从而增加eNOS 活性，导致内源性NO的产生并引起血管舒张，所以IR 可能会导致血管内皮功能异常[18]。胰岛素在生理情况下与乙酰胆碱(Ach)相似,有学者对非糖尿病的IR 者进行血管对Ach 的剂量反应进行测量,结果发现Ach 所致的内皮依赖性血管舒张功能明显受损,提示只要存在IR，即使血糖不高亦可导致血管内皮功能异常[19]。4 吸烟对内皮的损害吸烟可导致内皮细胞的活化，可能是冠状动脉节段病变的始发因素。在无症状的年轻烟民中，内皮依赖性的NO释放的减少与吸烟呈剂量依赖性关系[20]。吸烟能使内皮细胞超氧阴离子增加，NO活性下降，同时增加环氧化酶依赖和非依赖花生四烯酸的产生，损害内皮依赖性血管舒张功能，而对硝普钠引起的非内皮依赖的血管舒张功能无影响。内皮细胞的完整性是血管内皮发挥功能的前提，香烟浓缩物能抑制内皮细胞的迁移，内皮细胞的迁移延迟造成血管内皮重塑的不完整，从而解除接触抑制状态，不但使内皮细胞功能受损，还有助于微血栓的形成[21]。5 雌激素缺乏对内皮的损害X综合征多见于绝经期的女性，由此猜测雌激素缺乏可能是病因之一[22]。已有研究表明雌激素缺乏能够导致内皮细胞功能障碍和主动脉根硬化，并且对X综合征的患者使用雌激素治疗能够改善内皮细胞，减轻运动导致的心绞痛和ST段下移。雌激素对内皮功能的调节主要是通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）实现的。ER被雌激素激动后通过一系列途径上调eNOS的基因表达，增加NOS的释放或使其活性增强，从而增加NO的合成与释放[23]。

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