强化阿托伐他汀对冠状动脉介入治疗的心肌保护作用

【摘要】  目的 探讨经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前给予强化他汀治疗对心肌损伤的保护作用及其临床应用价值。方法 100例不稳定型心绞痛患者随机分为他汀治疗组（51例）和对照组（49例），他汀治疗组在PCI前接受3～7 d的阿托伐他汀40 mg/d的治疗，对照组在PCI前不使用他汀类药物；两组患者均接受其他常规治疗，且在PCI后均接受他汀类药物治疗。比较他汀治疗组与对照组在PCI前后心肌损伤标记物及相关炎性标记物的变化；并通过1个月的随访，观察对患者主要心脏不良事件（预后）的影响。 结果 他汀治疗组PCI后血肌钙蛋白T（TnT）升高与肌酸激酶MB（CKMB）升高的发生率均为17.6%，低于对照组的24.5%和32.7%，但差异无统计学意义（P均>0.05）；两组不良反应的发生率相似；PCI后两组患者血白细胞及高敏C反应蛋白的变化相似；随访1个月，两组均未发生死亡、心肌梗死及再次冠脉血运重建等主要心脏不良事件。 结论 PCI前给予强化他汀治疗的安全性良好，并有潜在降低PCI后心肌损伤发生的可能；他汀类药物对PCI前后白细胞及高敏C反应蛋白的变化无明显影响。

【关键词】  西司他汀类； 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉； 心绞痛，不稳定型

    The protection of atorvastatin to myocardium in patients with unstable angina during percutaneous transluminal coronary intervention therapy  ZHANG Ruisheng, JI Fusui, HE Qing, SUN Fucheng, XU Feng. Department of Cardiology, Beijing Hospital, Beijing 100730, China

    Abstract: Objective  To evaluate the protection effect of atorvastatin treatment to myocardium during percutaneous transluminal coronary intervention (PCI) in patients with unstable angina pectoris.   Methods  One hundred patients with unstable angina were randomized to atorvastatin group, who received atorvastatin 40 mg per day for 3 to 7 days, and control group, who did not receive statin therapy before PCI. All patients were given conventional treatment for coronary artery disease. Serum TnT, CKMB, and HsCRP were checked before and 24 hours after PCI in both groups. All the patients were followed 1 month for major adverse cardiac events.   Results  The rates of TnT and CKMB elevation were lower in atorvastatin group than in control group, but no statistical significance (17.6% vs. 24.5%, P>0.05 and 17.6%vs. 32.7%, P>0.05, respectively) was found. Seven patients in atorvastatin group and eight patients in control group (13.7% vs. 16.3%, P>0.05) had ALT elevation, there is no severe adverse reaction in both group. The change of HsCRP after PCI in atorvastatin group was similar to that in control group (0.81±3.14 vs. －0.12±1.53, P>0.05). During 1 month followup, there is no death, myocardial infarction or revascularization in both groups.   Conclusion  Atorvastatin therapy before PCI has good safety and tolerance, it may lead to potential reduction of myocardial damage during PCI.

    Key words: Cystations;  Angioplasty,transluminal,perculaneos coronary;  Angina,unstable

    经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）是冠心病治疗的主要方法之一，其应用日益广泛。研究发现，PCI术后心肌坏死的发生率较高，表现为心肌损伤标记物（心肌酶）水平的升高［17］，对患者的预后有不良影响［38］。最近一些回顾性研究发现，在PCI术前给予他汀类药物治疗可以降低术后心肌梗死的发生率［911］，进而改善预后。本研究采用前瞻性随机对照方法对不稳定型心绞痛患者进行研究，观察在PCI术前给予阿托伐他汀治疗对术后心肌损伤标记物水平的影响；并通过1个月的随访，观察对患者主要心脏不良事件（预后）的影响。

    1  对象和方法

    1.1  研究对象

    入选标准：临床诊断不稳定型心绞痛，住院拟行PCI的患者。排除标准：急性心肌梗死、入选时血肌钙蛋白T（TnT）或肌酸激酶MB（CKMB）超过正常上限者、肝酶(ALT)升高者、严重肾功能不全者、有肝脏或肌肉疾病史或其他他汀类使用禁忌证者。

    1.2  研究方法

    对入选的不稳定型心绞痛患者随机分为他汀治疗组（治疗组）和对照组。治疗组在PCI术前均接受3～7 d的阿托伐他汀（立普妥，辉瑞制药有限公司，批号：55837015）40 mg/d的治疗，对照组在PCI术前不使用他汀类治疗；两组患者均接受其他常规治疗，且在PCI术后按血脂情况根据治疗指南予相应降脂治疗。两组患者均在PCI术前、术后6 h和术后24 h分别取血查TnT、CKMB和高敏C反应蛋白（HsCRP）水平。PCI术后对两组患者均随访1个月，观察主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死及再次冠脉血运重建）的发生率。

    1.3  统计学处理

    采用SPSS 11.5统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组比较用独立样本t检验；计数资料采用百分比表示，组间比较用χ2检验；所有检验P<0.05认为差异有统计学意义。

    2  结果

    共100例患者入选，其中男69例，女31例，年龄41～88(65.8±10.0)岁。治疗组51例，对照组49例。治疗组与对照组患者基线资料相似（见表1）。治疗组患者PCI术前阿托伐他汀应用时间为3～7 d，平均5 d。两组患者冠脉病变类型及置入支架数相似。

    2.1  PCI治疗前后心肌损伤标记物水平的变化

    见表2，3。PCI术前治疗组与对照组TnT［分别为(0.013±0.021) μg/L和(0.007±0.011)μg/L，P>0.05］与CKMB［分别为(2.08±0.69) μg/L和(1.98±0.70) μg/L，P>0.05］水平相似，均在正常范围。PCI术后两组TnT与CKMB升高情况表2和表3。PCI术后治疗组TnT升高与CKMB升高的发生率均为17.6%，低于对照组（分别为24.5%和32.7%），但差异无统计学意义（均为P>0.05）。 表1  治疗组与对照组患者基线资料组别例数男性    1.02±0.25    注：与对照组比较，均为P>0.05；CABG：冠状动脉旁路移植术；LVEF：左室射血分数；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；表2、3同

    2.2  不良反应

    两组患者均无明显恶心、呕吐等胃肠道反应，也未出现肌痛、肌无力等症状。治疗组共有5例、对照组有3例出现血肌酸激酶升高，均未超过正常上限的2倍。血丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率两组相似（治疗组7例占13.7%，对照组8例占16.3%，P>0.05），且没有因此而停药者。

    2.3  PCI治疗前后血白细胞及HsCRP的变化

    PCI治疗前后两组患者血液相关炎性指标白细胞及HsCRP的变化情况见表4。同PCI术前比较，两组患者PCI术后白细胞及HsCRP的变化相似，差异无统计学意义(P>0.05)。表2  PCI术后两组患者血TnT升高情况组别注：（）内数据为例数，表3同表3  PCI术后两组患者血CKMB升高情况组别例数超过正常上限<2倍超过正常上限2～5倍超过正常上限>5倍合计治疗组 注：（）内数据为例数表4  PCI治疗前后两组患者血白细胞及HsCRP的变化情况组别例数基线白细胞总数

    2.4  血脂水平的变化

    同基线水平相比，PCI术后治疗组患者血清TC下降（1.05±0.81）mmol/L［(40.5±31.2)mg/dl］，明显高于对照组的下降（0.20±0.89）mmol/L［(7.9±34.6)mg/dl］，P<0.05；低密度脂蛋白胆固醇下降（0.70±0.61）mmol/L［(27.0±23.5)mg/dl］，明显高于对照组的下降幅度（0.25±0.62）mmol/L［(9.7±23.8)mg/dl，P<0.05］；TG及HDLC的变化两组相似。

    2.5  随访结果

    经过1个月的随访，治疗组与对照组均未发生死亡、心肌梗死及再次冠脉血运重建等主要心脏不良事件。

    3  讨论

    PCI是目前冠心病治疗的主要方法之一。研究显示，PCI术后往往伴随一定的心肌损伤，发生率约为5%～40%，临床表现为心肌损伤标记物（心肌酶）水平的升高［17］；这种心肌损伤在大部分患者并不产生明显的临床症状和心电图变化，对其心脏功能也无明显影响，但是对患者的预后却有不良影响，使死亡率及不良事件发生率升高［38］。Ioannidis等［8］的一项荟萃分析汇集了23 230例患者的资料，发现CKMB超过正常上限任何水平的升高均与死亡率增加相关；CKMB升高1～3倍、3～5倍和大于5倍的患者，其1年死亡率分别升高1.7%、2.8%和7.4%。类似的结果也见于Ellis等［9］的研究中。

    最近国外一些回顾性研究发现，在PCI术前给予他汀类药物治疗可以降低术后心肌梗死的发生率［911］，进而改善预后。但这些研究对患者的入选标准、他汀类药物的类型、剂量及使用时间等方面均不统一。ARMYDA试验［12］采用前瞻性、随机、安慰剂对照方法，研究了在稳定型心绞痛患者择期PCI术前给予阿托伐他汀40 mg/d治疗1周对PCI术后心肌损伤标记物水平的影响；结果发现，PCI术后3种心肌损伤标记物CKMB、TnI和肌红蛋白升高的水平及发生率，他汀治疗组均显著低于安慰剂组，表明了阿托伐他汀可以显著减少操作相关的心肌损伤发生率。近来对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的研究表明，PCI术前给予高剂量他汀强化治疗，可以显著降低主要心血管事件的发生率［13，14］。其作用机制目前不完全清楚，推测与他汀类药物的抗炎作用有一定关系，因为有研究显示CRP水平高的患者获益更大［15］。上述结果仍需要进行大规模的随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究来进一步证实。

    本研究结果表明，在PCI术前给予40 mg/d的阿托伐他汀强化治疗的安全性良好，未发生严重不良反应。同对照组相比，治疗组患者PCI术后血TnT、CKMB等心肌损伤标记物升高的发生率低于对照组，但差异无统计学意义；治疗组患者PCI术后白细胞及HsCRP等炎症指标的变化亦与对照组相似。本研究发现，术前给予40 mg/d的阿托伐他汀强化治疗3～7 d（平均5 d），可以使TC平均下降1.05 mmol/L(40.5 mg/dl)，使LDLC平均下降0.70 mmol/L(27.0 mg/dl)，有助于血脂尽快达标并提高患者的依从性。本研究的局限性有样本量较小、PCI术前阿托伐他汀用药时间较短及随访时间较短等，可能对研究结果有一定影响。

【参考文献】［1］Abdelmeguid AE, Topol EJ. The myth of the myocardial “infarctlet” during percutaneous coronary revascularization procedures［J］. Circulation，1996，94:33693375.

［2］Califf RM, Abdelmeguid AE, Kuntz RE, et al. Myonecrosis after revascularization procedures［J］. J Am Coll Cardiol，1998，31:241251.

［3］Tardiff BE, Califf RM, Tcheng JE, et al. Clinical outcomes after detection of elevated cardiac enzymes in patients undergoing percutaneous intervention［J］. J Am Coll Cardiol，1999，33:8896.

［4］Simoons ML, Van den Brand M, Lincoff M, et al. Minimal myocardial damage during coronary intervention is associated with impaired outcome［J］. Eur Heart J， 1999，20:11121119.

［5］Abdelmeguid AE, Topol EJ, Whitlow PL, et al. Significance of mild transient release of creatine kinaseMB fraction after percutaneous coronary interventions［J］. Circulation，1996，94:15281536.

［6］Brener SJ, Ellis SG, Schneider J, et al. Frequency and longterm impact of myonecrosis after coronary stenting［J］. Eur Heart J，2002，23:869876.

［7］Nallamothu BK, Bates ER. Periprocedural myocardial infarction and mortality: causality versus association［J］. J Am Coll Cardiol，2003，42: 14121414.

［8］Ioannidis JPA, Karvouni E, Katritis DG. Mortality risk conferred by small elevations of creatine kinaseMB isoenzyme after percutaneous intervention［J］. J Am Coll Cardiol，2003，42:14061411.

［9］Ellis SG, Chew D, Chan A, et al. Death following creatine kinaseMB elevation after coronary intervention: identification of an early risk period: importance of creatine kinaseMB level, completeness of revascularization, ventricular function, and probable benefit of statin therapy［J］. Circulation，2002，106:12051210.

［10］Herrmann J, Lerman A, Baumgart D, et al. Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural nonQwave myocardial infarction［J］. Circulation， 2002，106:21802183.

［11］Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, et al. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention［J］.Circulation，2002，105:691696.

［12］Pasceri V, Patti G, Nusca A, et al. Randomized Trial of Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Coronary Intervention Results From the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) Study［J］. Circulation，2004，110:674678.

［13］Chyrchel M, Rakowski T, Rzeszutko L, et al. Effects of highdose statin administered prior to coronary angioplasty on the incidence of cardiac events in patients with acute coronary syndrome[J]. Kardiol Pol，2006，64:13571362.

［14］Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDAACS randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol，2007，49:12721278.

［15］Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, et al. Relation of inflammation and benefit of statins after percutaneous coronary interventions［J］. Circulation，2003，107:17501756.