心肌纤维化治疗研究进展

曾璟（综述）,孙经武 审

滨州医学院附属医院心内科 滨州市 256603

【关键词】  心肌纤维化;治疗;血管紧张素；利尿剂；β-受体阻滞剂

    心肌纤维化（MF）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。MF是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因索。MF是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果，现综述如下。

    1  血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)

    大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是MF进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和RAAS是治疗MF的关键环节之一。ACEI是目前治疗MF的药物中研究最多、结果也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞(CFs)研究表明，经ACEI治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转MF。临床应用ACEI治疗的高血压病患者中血清I型前胶原羧基端肽和Ⅲ型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。ACEI抑制循环中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成而发挥其抗MF作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素I系统；抑制Ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，ACEI可逆转MF及改善左室舒张期功能。Gross等［１］的研究表明ACEI在治疗糖尿病大鼠MF时效果明显优于内皮素A受体阻滞剂。ACEI培哚普利(perindopril)能减少转化生长因子(TGF)-β1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠MF［2］。

    2  利尿剂

    长期以来，由于认为ACEI在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治疗中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在治疗CHF中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大型循证医学研究证明，“醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗MF中具有不可替代的作用［3］。ALD增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期ALD增加却引起水钠潴留、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使MF［4］。造成心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂——螺内酯对重度心衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰恶化死亡和住院率降低32%［5］，有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的疗效。Bos等［6］发现坎利酸钾(canrenoate potassium)作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠MF。另一项研究表明长效袢利尿药托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的I型胶原蛋白的合成，可以逆转MF，而另一种长效袢利尿药——速尿片却无此效果［７］。新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取得了很好的治疗效果。

    3  钙通道阻滞剂

    有关钙通道阻滞剂(CCB)对MF影响的研究较少。Ramires等发现CCB可使由ALD或AngⅡ导致增高的心肌胶原浓度下降，抑制MF的形成。其具体机制可能为：细胞内钙离子作为第二信使，有促进CFs增殖的作用；另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌间质中胶原的聚积，最终防止和减轻MF。Wahed等［８］的研究表明新型CCB普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，其机制主要是抑制TGF-β1,Ⅲ型胶原mRNA的表达和防止心肌细胞肥大。

    4  血管紧张素受体阻滞剂(ARB)

    AngⅡ受体主要有1型(AT1)和2型(AT2)两种。AT1受体几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此，阻断AT1受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。

    虽然目前已有动物实验证实，ARB能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止MF的发生，但其作用机制尚未明确。可能的机制为：ARB阻断AngⅡ受体的AT1亚型，减少AT1受体介导AngⅡ引起的各种有害作用；同时，反射性增高的AngⅡ将作用于AT2受体，并通过此受体发挥特别的心脏保护和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下调I型和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达，从而防止狗充血性心衰进程中的MF。在大鼠自身免疫性心肌炎后出现的心肌病模型中，ARB缬沙坦可有效地改善血流动力学和病理的改变，这种作用伴有心房利钠肽mRNA的下降［9］。高血压患者接受12个月的氯沙坦治疗，发现氯沙坦可降低血浆中PIP和反映I型胶原合成和降解的指标PIP／CITP，说明氯沙坦有效调节I型胶原代谢，预示它有抑制心肌纤维化和缓解高血压患者心肌僵硬程度的能力［１０］。Lim等［１１］给予肥厚型心肌病转基因cTnT-Q(92)大鼠模型AT1受体阻断剂氯沙坦干预后，发现转基因大鼠心脏中I型胶原容量下降，TGF-β1表达水平亦下降50％，不仅说明AT1受体阻断剂可逆转心肌纤维化，也证实了AngⅡ通过AT1受体介导机制调节TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及释放，Shokei等［１２］对有心肌重构的盐敏高血压大鼠给予贝那普利和缬沙坦干预，仅在2种药物联合应用的治疗组中，左室ET-1水平和羟脯氨酸含量有显著下降，而大鼠中已上调的心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)的信使核糖核酸下降幅度在联合用药组较单药物的干预组更为明显。

    为了研究小鼠心肌细胞AT2受体过度表达能否通过一种激肽／一氧化氮(kinin／NO)依赖机制而减弱AngⅡ诱致的心肌细胞肥大或间质纤维化，转基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。转基因小鼠的AT2及AT1 比例为22％及37％。AngⅡ使两种小鼠收缩压升高相同。AngⅡ使心肌内冠脉产生明显的血管周围纤维化，转基因小鼠血管周围纤维化受抑制。同时给予HOE140(一种缓激肽B2受体拮抗剂)或L-精氨酸类似物硝基精氨酸甲酯(L-NAME，一种NO合酶抑制剂)，转基因小鼠的血管周围纤维化抑制不出现。上述结果提示刺激心肌细胞的AT2受体，通过一种kinin／NO依赖机制而减弱血管周围的纤维化。但该实验未发现两种小鼠心肌细胞肥大及间质纤维化程度有明显差异［13］。而目前对AT2受体的作用尚不十分清楚，需要进一步的研究。

    5  β-受体阻滞剂

    心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减轻心肌纤维化。现在临床和科研多针对的是β受体肾上腺素能阻滞剂，可分为3类：选择性类，针对β1受体，如美托洛尔；非选择性类，同时阻断β1、β2两种亚型，如普萘洛尔；对α1和β受体皆拮抗，如卡维地洛。

    Buchhom等［14］将17例充血性心衰的幼儿分为两组，一组使用地高辛和利尿剂治疗，另一组加用心得安，结果显示，联用普萘洛尔组较对照组显著降低血浆中肾素，并抑制ET-A受体上调和一些生长因子基因表达，从而改善心肌重构。给大鼠给予L-NAME抑制一氧化氮合酶，导致其发生心肌纤维化，而此进程可被普萘洛尔和阿替洛尔改善，提示β受体阻滞剂可在治疗NO慢性缺乏所导致的心肌纤维化中发挥作用［15］。由于β受体阻滞剂有负性肌力作用，有些学者认为心功能储备很低，心肌纤维化较重的心衰患者不宜使用；但目前约有20个以上随机对照临床实验如MERIT-HF、CIBISII等表明长期应用β受体阻滞剂4～12个月能逆转心室重塑，β受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规治疗的一部分。

卡维地洛是一种兼具α肾上腺素能受体阻滞作用的新型非选择性β受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡维地洛因其独特的药理特性成为临床和基础研究中一个令人瞩目的亮点。Grimm等［16］ 发现卡维地洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％ Ⅲ型胶原和35％纤连蛋白，但对Ⅳ型胶原和层粘连蛋白无影响，对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗充血性心衰的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑制心肌纤维化，这是其他β受体阻滞剂如普萘洛尔和美托洛尔所不具备的作用［17］。

    6  羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)

    他汀类药物为胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制HMG-CoA向甲羟戊酸转化，限制胆固醇生成。由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细胞内DNA合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以近年来，他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，其抗心肌纤维化的作用越来越受人们重视。

    Havashidani［18］等也发现氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室胶原酶MMP-2、MMP-13的表达，减少心脏胶原容积分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。Bauersaehs等［19］在实验中发现普罗布考显著抑制心梗后大鼠I型胶原的基因表达和胎儿基因如β肌球蛋白重链的表达，后者是心肌肥厚的明显特征，并减少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重构。肥厚型心肌病的转基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，间质胶原容积分数下降44％，此作用可能与下调活化的胞外信号调节酶(ERK1/2)水平有关［20］,但尚需进一步的临床实验验证该药疗效。

    7  基质金属蛋白酶抑制剂

    心肌间质胶原的蓄积是指胶原的合成和降解的比例失调，包括胶原的过量生成和胶原的降解抑制，大多数致纤维化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。近年来心肌纤维化的研究越来越关注细胞外基质（ECM）降解方面，心梗后大鼠应用不抑制基质金属蛋白酶1(MMP-1)的选择性基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi)CP-471、474干预4周后可减轻左室梗死区变薄和扩张程度，预防梗死区修复性纤维化，改善心肌重构。值得一提的是在该实验中，该选择性的MMPi并不影响新血管的生成［２１］。另有实验［２２］证明基质金属蛋白酶抑制剂PD166793(广谱MMP抑制剂，可抑制MMP-1,-2，-3，-7,-9，和-13)可显著改善慢性容量负荷的大鼠模型其心肌重塑过程，减轻左室肥厚程度，改善左室舒张功能。

    8  内皮素受体阻断剂

    内皮素(ET)是一种血管内皮收缩因子和血管平滑肌细胞的有丝分裂原，主要由血管内皮合成，可通过与内皮素受体(ETR)结合参与心血管疾病的发生和发展.ETR可分为ET-A、ET-B、ET-C，心血管组织中富含ET-A，如人左室ET-A约占76%。

    醛固酮和高盐饮食诱导的高血压大鼠使用ET-A受体拮抗剂BMS182874干预6周后，不仅可降压、抗氧化，还可降低大鼠心肌胶原和纤维连接蛋白的聚集，减少细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达，改善左室肥厚和血管重塑［23］。Paul等［24］发现选择性内皮素A受体阻断剂和选择性内皮素B受体阻断剂以及内皮素A+B受体阻断剂都可显著降低左室胶原密度，且作用相当,虽然选择性ET-B受体阻断剂对血流动力学无显著意义的影响，但考虑内皮素是通过ET-B受体激活心肌成纤维细胞，并且阻断ET-B可减少ET-B调节的醛固酮释放。

    9  脯氨酰羟化酶抑制剂

    胶原中特有的羟脯氨酸和羟赖氨酸，是前α-肽链中脯氨酸和赖氨酸残基在内质网中脯氨酰羟化酶和赖氨酰羟化酶作用下羟化而成，因此脯氨酰羟化酶是胶原合成关键酶，抑制其活性可调节胶原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羟化酶抑制剂(P4HI)治疗，4周时治疗组（即P4HI组）左室功能显著优于对照组，左室非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原含量远低于对照组，而在梗死区P4HI组的羟脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羟化酶抑制剂可减少心梗后胶原沉积，预防心梗后心肌纤维化，但有待于临床试验进一步研究。

    10  联合用药方案

    多项研究表明，联合使用不同类型的抗MF药物，其疗效要优于单用一种药物。Khan等［26］发现在心力衰竭的标准治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，致死率和致残率都明显下降。大鼠心肌梗死后联用依普利酮和ARB坎地沙坦的疗效也明显优于单一疗法，这表现在I、Ⅲ型胶原蛋白和心房利钠肽、脑钠素的表达下调，而且左室功能明显改善［２７］。ACEI恩纳普利和坎地沙坦联用于狗的心衰模型中，也能取得比单一治疗更好的疗效，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、左室僵硬系数、胶原容积分数明显低于对照组［28］。维生素E与ARB氯沙坦联用后，能有效地降低AngⅡ刺激培养的CFs增殖，而且金属蛋白酶活性也被阻断［29］。Yoshida等［３０］发现ARB和内皮素A型受体拮抗剂联用治疗MF的效果也较好。

    11  中医中药

    中医中药是我国医学的瑰宝，有一些能保护器官及抗纤维化的药物,其中很多在抗肝纤维化方面进行过动物实验和临床观察，但在心肌纤维化方面的研究很少。丹参、银杏叶都已证实具有抗心肌纤维化的作用。唐忠志等［31］发现自发性高血压大鼠服用丹参和卡托普利12周后，除了降压作用不明显外，丹参同卡托普利一样可减轻大鼠心肌纤维化和冠状动脉周围的胶原纤维，降低心脏局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶(SOD)含量，并分析其机制与降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有关。陈静等［32］给予冠心病心绞痛患者口服舒血宁片(含银杏干浸膏40 mg、银杏黄酮苷9.6 mg)4周后与对照组比显著降低血浆ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血状态，预防心肌纤维化。宋德明［33］等发现在相同的培养条件下，中、高浓度去甲肾上腺素(100、500 μg·L－１)组的胶原浓度有显著增加，而川芎嗪、丹参在中、高浓度(500、5000 mg·L－１和300 g·L－１)都有降低心肌成纤维细胞的胶原蛋白的合成作用，并有剂量依赖倾向。低浓度的川芎嗪、丹参对NE的促进成纤维细胞增殖效应也有明显的抑制作用。中医复方抗纤维化是一个很有研究价值和应用前景的领域，血府逐瘀汤是活血化瘀代表方，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤不仅能抑制心肌成纤维细胞增殖，且抑制心肌成纤维细胞分泌胶原作用［34］。因此，相信将来随着研究的深入，中医中药会在抗心肌纤维化治疗中发挥更大的作用。

    12  问题与展望

    心肌纤维化近年来日益受到国内外心血管专家的重视，但有关其临床和实验的研究却很少报道。目前现代医学对其确切的发病机制尚未完全阐明。虽然目前ACEI类药物已广泛用于临床,但其它的药物目前尚无明显的证据显示可以改善心肌纤维化。曲尼斯特(tranilast)是邻氨基苯甲酸的衍生物，是H1组织胺拮抗剂。近年来发现它还具有抗纤维化、刺激毛发生长和抑制胶原合成的作用，而且已用于瘢痕的治疗中。Martin等［35］也证实曲尼斯特通过下调TGF-β1而改善糖尿病大鼠MF的病变程度。该药物能否改善心肌纤维化还有待进一步证实。有不少研究阐述钙离子拮抗剂能改善心肌纤维化,但目前尚缺少临床方面的研究，因此尚须进一步研究。总而言之，对于心肌纤维化治疗的研究还有很多未知的领域等待我们去探索。

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