干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

慢性乙犁肝炎目前仍是我国最为广泛流行的传素（IFN）联合不同核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝染病之一，随着抗病毒治疗药物的不断发展，很多患炎的疗效观察，报告如下。者从中受益，但随着时间的延长，抗病毒治疗的相关1对象和方法：问题逐渐凸显，尤其是核苷（酸）类似物治疗，如何提1.1病例选择2005年3月-⒛11年3月本院门诊高抗病毒治疗的持久应答率，降低停药复发的风险，患者⒛7例，男157例，女sO例，年龄16~52岁，平均仍是临床工作的难点。本文回顾性总结了本院干扰素(IFN)联合不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察,报告如下。

1对象和方法1.1病例选择2005年3月-⒛11年3月本院门诊患者⒛7例,男157例,女sO例,年龄16~52岁,平均8.2±10.6)岁。按2000年制订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准,临床诊断为病毒性肝炎(乙型)慢性轻度。均符合IFN抗病毒治疗的指(HBⅤDNA>104拷贝/llll,ALT>2倍正常值上限,无IFN治疗禁忌证)。

1,2治疗方法所有患者均使用IFN治疗，IFN类型包括IFNαˉ2b（安达芬，6Mu,隔日1次）或聚乙二醇干刊尤素（PEG-IFN）α-2a180ug/PEG-IFNα-2b1OOug（每周1次）共52周。部分患者初始以周内联合核苷（酸）类似物，其中联合拉米夫定（贺普丁，1OOmg,1次/d）59例，联合阿德福韦酯（贺维力，10mg,1次/d）56例，联合恩替卡韦（博路定，0.5mg,1氏/d）31例。所有病例治疗结束后随访观察z周。

1.3观察指标与检测方法ALT采用全自动生化分析仪检测（ELIsA,试剂由日本一化提供）；HBⅤDNA采用h扯Cycler荧光定量PCR（试剂为中山医科大学达安生物基因公司产品）；HβsAg、抗-HBs、HB扯g、抗一HBe定量采用免疫荧光法（试剂为苏州新波生物公司产品）；部分患者进行肝活组织检查。观察时间点：治疗前，治疗后12、z周，治疗结束时，结束后z周。

1.4疗效判断标准完全应答：HBⅤDNA低于检测值下限（5OO拷贝/ml），HBeAg转阴和/或血清转换，ALT复常；部分应答：上述3项指标中仅1~2项出现应答；不应答：上述3项指标均未发生明显应答或应答不达标。

1.5统计学方法数据采用∞"13.0软件统计，样本率的比较采用/检验，P（0。0~s为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者的基线情况⒛7例患者ALT均升高（84~图锐U//L），血清TBil低于~s0.2ulnc,l/L,HBⅤDNA病毒载量大于lOOO拷贝/耐，HBeAg阳性126例（联合治疗组101例，单用IFN组9~s例），阴性81例。32例患者治疗前进行了肝活组织检查[月千组织炎症分级（G）和肝纤维化分期（S）：15例为G2S2,7例为G3S2,5例为G3S3,5例为G4S4]。组间基线水平无明显差异（P>0.05）。

2.2两组HBⅤDNA的变化情况结果说明联合治疗能更加快速抑制HBⅤDNA复制（表1）。

2.3两组ALT复常的情况无论是联合或单用IFN

抗病毒治疗均能获得较高的ALT复常率，但联合治疗复常率更高，时间更早。两组之间差异有统计学意义（P（0.05）（表2）。

2.4治疗结束后HBⅤ抗原抗体检测情况治疗⒚周后患者不仅出现HBeAg转阴或血清转换，且部分患者出现HBhAg转阴或血清学转换。联合治疗组H鼠Ag和HBeAg转阴及血清学转换率均高于单用IFN组（表3）。表中所示HBeAg转阴及抗-HBe转阳仅针对HBeAg阳性患者。进一步分析发现联合阿德福韦酯组较其他两个联合组的血清学转换率更高些，差异有统计学意义（P均<0。Ob^×表4）。

2.5肝组织学检查结果治疗前32例行肝活组织检查，仅12例治疗结束后2~4周内重复活组织检查，结果均较前好转，Kn。clel评分降低2~4分，因病例数太少未行统计学分析。

3讨论

目前公认的慢性乙型肝炎抗病毒药物主要包括IFNα，核苷（酸）类似物及免疫调节剂等。IFN通过抗病毒、抗凋亡和免疫调节等抑制病毒复制，具有较高的免疫学应答率、低耐药和有限疗程等优势，而核苷（酸）类似物主要作用于HBⅤ聚合酶区，阻止聚合酶链的延长以达到抑制病毒复制的目的，有较好的耐受性和安全性。两者作用机制不同，单独使用尚不能达到理想的临床效果[I2],因此有些学者尝试将两者联合运用，但其临床结局各家报道不一L35j,可能与联合的方式、药物和时机等多因素相关。作者运用IFNα联合不同的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎，无论HBeAg阳性或阴性，其ALT复常率、HBⅤDNA低于检测下限率均较高，HBeAg和HBsAg转阴及其血清学转换均高于单用IFN组，进一步分析发现IFN联合阿德福韦酯组的HBeAg和HBsAg血清学转换较联合拉米夫定和恩替卡韦组更高。文献报道采用PEG-IFN联合拉米夫定或阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，总体结果显示联合治疗较单用IFN或核苷（酸）类似物治疗能更有效地改善病毒学应答、生化学应答及组织学应答，而且耐药率和复发率更低[56]。与本文结果基本一致。但本研究结果显示HBsAg转阴和血清学转换更高于文献报道，尤其是联合阿德福韦酯组分别达到35.7%和33.9%,明显高于单用IFN组的16.4%和11.5%。分析可能有以下几方面的原因：（1）均使用初始联合治疗，亦有文献报道初始联合较IFN治疗过程中联合疗效更好[7];（2）病例相对较年轻，大部分在⒛~硐岁；（3）患者ALT水平较高，多在⒛0U/L以上，仅12例在⒛0U/L以下；（4）多为初次抗病毒治疗；（5）患者依从性较好。

众所周知，HBⅤ感染后经过免疫耐受期到免疫清除期或病毒活跃期存在个体差异，ALT水平较高说明患者免疫滔跃，免疫清除病毒可能性更大[:]。拉米夫定和恩替卡韦是否具有相似的作用，本文亦作了探讨，结果提示两者与IFN联合治疗同样可提高慢性乙型肝炎的免疫学应答率，治疗结束后随访⒛周仍然维持较高的应答率甚至高于治疗结束时，说明IFN有持久的免疫应答作用，与国内外研究报道一致[67]。研究证实阿德福韦酯可降低∞tDNA和HBsAg的滴度，与IFN联合治疗可以提高病毒抑制的速度和血清学转换率[6’9]。本文结果提示IFN联合阿德福韦酯在免疫学应答，即HBeAg和HBsAg清除及血清学转换方面优于联合拉米夫定和恩替卡韦组，作用机制尚不清楚，可能由于阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在体内代谢为阿德福韦二磷酸盐，可通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争和整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止两种方式抑制HBⅤDNA多聚酶（逆转录酶）；作用缓慢而持久，耐药率低，具体的作用机制需进一步研究。

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗一直是临床研究的热点和难点，如何提高患者的疗效、降低病毒变异和耐药性、减少复发以及药物的毒副作用，很多临床专家做了大量的尝试，亦取得了长足的进步。值得一提的是，由于经济原因，本研究部分患者使用普通IFN仍然取得相似的效果（因病例有限，未单列分析）。因此在中国目前有限的条件下可以选择IFN加核苷（酸）类似物联合治疗，既可在有限疗程内将两者的疗效最大化，又可降低复发和耐药风险。当然，本研究系回顾性调查，可能在基线水平不完全均衡，长期疗效还有待扩大样本配对进一步探索。

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