阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎85例不良反应观察

绝大多数慢性乙型肝炎患者须长期、甚至终生抗似物,其疗效确切、价格低廉、使用方便,临床应用最病毒治疗,因此抗病毒治疗药物的长期安全性和有效广泛,但一般认为有潜在的肾毒性。对此,作者分析性在患者的风险利益评估中同等重要,都是必须考虑了近几年来应用阿德福韦酯治疗的慢性乙型肝炎、乙的因素。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷酸类型肝炎肝硬化代偿期患者共85例,探索其应用过程中的不良反应,重`点观察其肾毒性。

1资料与方法

1.1研究对象选取⒛07年12月至2012年2月慢

性乙型肝炎患者共120例，诊断符合⒛05年中华医学会肝病学分会、感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的诊断标准[l]。病例人选条件：（1）所有病例排除失代偿性肝病，慢性乙型肝炎按⒛05年《慢性乙型肝炎防治指南》建议的抗病毒治疗指征，HBcAg阳性者，HBⅤDNA≥10f拷贝/ml;HBcAg阴性者，HBⅤDNA≥104拷贝/llll;ALT≥2倍正常上限。⒛11年2月之前的肝硬化病例按⒛“年《慢性乙型肝炎防治指南》建议，不论ALT是否升高，HBeAg阳性者，HBⅤDNA≥105拷贝/血；HBcAg阴性者，HBⅤDNA≥104拷贝/llJ。2012年2月之后的肝硬化病例按⒛10年版《慢性乙型肝炎防治指南》的建议：2],HBeAg阳性者，HBⅤDNA≥104拷贝/m1;HBeAg阴性者，HBⅤDNA≥103拷贝/llll。（2）在实施治疗前，对慢性乙型肝炎病例先观察12tγ周，对乙型肝炎肝硬化病例观察4~⒓周，以判断病情变化及确保良好的依从性。（3）排除以下疾病：泌尿系统结石、肿瘤、感染，急慢性肾小球肾炎、肾小管疾病，高血压、糖尿病，因其他疾病长期用药所致l肾损害等原发性或继发性泌尿系统疾病。（4）育龄妇女排除妊娠期及哺乳期，女性检查当天排除月经期。（5）所有病例均为初治，对未见不良反应者至少观察1年以上。观察组（A组）85例，使用阿德福韦酯治疗。其中男⒎例，女11例；年龄18~臼岁，平均（36.8±2,4）岁；J漫性乙型肝炎61例，乙型肝炎肝硬化z例。对照组（B组）35例，使用拉米夫定或恩替卡韦治疗。男28例，女7例；年龄21~⒆岁，平均（40.5±4.8）岁；慢性乙型肝炎⒛例，乙型肝炎肝硬化6例。两组病例年龄、性别、慢性肝炎及肝硬化构成比差异均无统计学意义（P>0.05“）。

1,2治疗方法A组使用阿德福韦酯治疗，10mg,1次/d;B组采用拉米夫定100mg,1衫℃/d或恩替卡韦0.5mg,1W\。在实施抗病毒之前，履行详尽的知情告知义务，通过充分的沟通，争取患者的积极配合。

1.3观察指标所有病例治疗前检查血尿常规、肝肾功能、血磷、血清肌酸激酶及淀粉酶等，确认无尿常规及肾功能异常。治疗过程中起初12周每4周复查血尿常规及肝肾功能，之后每12周复查血尿常规、肝肾功能、血磷、血清肌酸激酶及淀粉酶等。治疗过程中发现异常指标者，2~4周后复查，持续异常者，酌情建议换药。所有检测项目超出我院参考值范围即判断异常，其中，镜下血尿的参考值为0~1/高倍镜视野（HP）。按⒛“年《慢性乙型肝炎防治指南》建议，定期检查乙型肝炎血清标志物及HBⅤDNA等。14统计学分析采用统计学软件SAs9.1,3进行分析，计数资料采用/检验或际her确切概率法。P<0.05“为差异有统计学意义。

2结果

2.1尿常规检查及肾功能检查部分病例出现尿常

规检查异常，包括一过性或持续性镜下血尿、蛋白尿等。A组9例异常，其中5例（5.88%）有镜下血尿。B组只有1例尿检异常，为一过性尿蛋白阳性，是使用拉米夫定的病例t两组有个别病例出现一过性尿素氮（BUN）升高，均未发现血清肌酐（SCr）升高及血磷下降（表1）c2∶2尿检异常与BUN升高的相关性按尿检情况分组，尿检阳性组共10例，BUN升高I例，尿检阴性组110例，BUN升高5例，两组比较，差异无统计学意义（采用R由cr确切概率法，P=0,4136）。

2.3其他不良反应所有病例在治疗过程中未见明显不适症状，血常规、血肌酸激酶、淀粉酶等均未见明显异常。

3讨论

阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在体内代谢为阿德福韦酯二磷酸盐，通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争及整合到病毒DNA中，从而发挥抗病毒作用，其疗效确切，价格低廉，使用方便，临床应用广泛。但一般认为有潜在的肾毒性，主要表现为SCr升高和1lll^磷的下降[34]。目前认为其肾毒性的发生主要与肾小管阴离子转运蛋白-1（c,rganicalaontransporter-1,OAT-1）对药物的聚集作用和药物对线粒体的毒性有关。人肾脏近曲小管的OAT-1对离子转运和药物代谢起重要作用。阿德福韦酯以原型通过肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。有研究示，0AT-1对阿德福韦酯等核苷（酸）类似物有较强的亲和力，可以主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管有较高的药物浓度。肾小管的重吸收和分泌功能不仅需要OATI,还需要消耗能量，因此在肾小管细胞中有较多的线粒体。对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构的研究发现：5」其近端小管线粒体肿大、变形，线粒体DNA数量明显减少，细胞色素C氧化酶（cyclooxygcnase,CoⅩ）缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失。这可能是因为肾小管部位较高浓度的阿德福韦酯抑制肾细胞线粒体DNA的合成，导致近曲小管线粒体的DNA损耗，线粒体功能明显降低，影响了肾小管的重吸收和分泌功能，严重时可致肾小管细胞凋亡，临床上表现为肾脏近曲小管功能障碍。亦有研究认为[6],阿德福韦酯治疗12周或48周其不良反应发生率与与恩替卡韦比较，差异无统计学意义。

作者在甾例长期使用阿德福韦酯治疗的患者中，未发现S⒍的升高和血磷的下降，而观察到少数病例（10。⒆%）出现尿常规异常，主要表现为镜下血尿或轻度蛋白尿，部分为持续性，尤其是以持续性镜下血尿为主，以往类似的报道甚少，在Marcclhn等：7研究中，血尿的发生率为17%,而且认为随访5年时发生的治疗相关不良反应与治疗最初锶周相似。作者的研究与之有相似之处，作者观察的时间在I年以上，尿常规异常率为⊥0⒆%,其中血尿发生率为588%,发生率明显较低。而且，作者的诊断标准更为严格，只要超出参考值范围，即判断为阳性，旨在提高对不良反应的重视程度，但不排除存在假阳性病例。作者认为，尿常规检查可能是反映早期肾毒性损害更敏感的指标，尽管与拉米夫定及恩替卡韦对照组比较，差异无统计学意义。但在临床实践中，应遵循个体化治疗的原则，对所有使用核苷（酸）类似物治疗的病例，建议将尿常规作为常规监测项目，对持续性尿检异常的病例，建议调整用药方案。在作者观察到的持续性尿检异常的4例患者中，多数在服用阿德福韦酯约⒉周后出现：有2例观察约z周后调整治疗方案，改用恩替卡韦，换药约z周后尿常规逐渐恢复正常。另外2例因经济较困难，未能换药，在患方签署知情同意书的情况下继续使用阿德福韦酯，并继续严密观察。结果目前继续用药均已超过锶周，尿常规异常未见进一步加重，也未见SCl升高及血磷下降等表现。但是，不排除因此而出现的长期不可逆转的肾损害的可能，需要长期谨慎的临床观察。另外，作者观察到阿德福韦酯组5.88%的患者出现一过性的血浆BUN升高，但与对照组比较差异无统计学意义，与尿常规检测结果无明显的相关性。一般认为血浆BUN的测定可粗略估计肾小球的滤过功能，但BUN受影响因素较多，其敏感性及特异性均不及SCF!:!,且仅为一过性轻度升高，对继续治疗无影响，考虑其参考价值不大。总体上，作者认为常规剂量阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎安全性良好，但根据现有的文献报道及作者有限例数的观察，阿德福韦酯有潜在的肾毒性，建议将尿常规及血清肾功能检测列为常规监测的项目。

参考文献

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