抗病毒药物的应用与儿童病毒感染性疾病

作者                                 作者单位

许红梅                     重庆医科大学附属儿童医院,重庆,400014

感染性疾病仍是儿童的常见病和多发病，病毒是儿童感染最常见的病原，既往认为抗病毒药物不同于抗生素能有效地抑制细菌复制那样抑制病毒，病毒一旦侵入宿主细胞并在其中复制，对正常细胞的损伤将不可避免。以往的抗病毒药物效果差且副作用大，故在儿童病毒性感染疾病中应用少。随着近年来对病毒特性研究的深入以及病毒的特异性酶的确认，抗病毒药物的研制和应用有了较大的发展，这些药物主要是通过干扰病毒的附着或干扰病毒进入宿主细胞、干扰病毒的脱壳而抑制病毒的复制。目前有较多的抗病毒药物用于儿科临床。

1 抗疱疹病毒感染药物[14]

疱疹病毒是儿童时期较常见的病毒，该类病毒有8种类型，抗病毒药物对其中4种病毒感染(HSV1、HSV2、VZV和CMV)有确切效果。抗疱疹病毒药物有 2类：(1)核苷和核苷酸类似物：阿昔洛韦(ACV)/缬昔洛韦(VACV)、西多福韦(Cidofovir)、泛西洛维(Famciclovir)/喷西洛维(Penciclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)/缬更昔洛韦(Valganciclovir);(2)无机磷酸盐类似物：膦甲酸(Foscarnet)。

1.1 抗单纯疱疹病毒(HSV)感染药物

HSV的原发性感染多发生在儿童期，多为亚临床表现。在原发感染后，病毒潜伏在背根神经节，在不同的状态下，被激活而复发。HSV感染临床表现差异大，轻者无症状，重者危及生命。皮肤粘膜的感染较常见。HSV分为2型(HSV1及HSV2)，HSV1多引起面部及口腔感染，HSV2主要引起成人生殖器疱疹，两者均可引起脑炎和全身弥漫性感染。

唇疱疹是HSV1感染最常见的临床表现，包括原发性龈口炎和复发性唇疱疹。感染病毒后，25%～30%儿童表现为原发性龈口炎，多为自限性，可持续10～14 d。虽然有研究显示ACV可减轻症状、缩短病程和缩短排毒时间，但考虑到可能产生病毒耐药株，故不推荐在正常儿童中使用，主张在免疫力低下的儿童中应用。HSV脑炎及新生儿HSV感染应早期使用ACV。其它已在成人中使用的抗HSV药物(缬昔洛韦、西多福韦、泛西洛维/喷西洛维、膦甲酸等)尚未获准在儿童使用。

ACV耐受性及安全性较好，常见副作用为静脉炎、可逆性肾脏损害、胃肠道反应、皮疹等。最严重的副作用为神经毒性，可发生在有肾功能损害的儿童，因肾脏排泄减少而致血药浓度过高所致，在停药后可恢复。

现已有抗ACV的HSV耐药株出现，并有增加趋势。ACV经HSV的胸苷激酶(TK)磷酸化为一磷酸盐，进而经细胞激酶磷酸化为三磷酸盐，作为鸟嘌呤衍生物竞争性抑制DNA多聚酶，而对宿主细胞的DNA多聚酶影响很小。虽然CMV蛋白激酶对其单磷酸化有一定作用，但因其无胸苷激酶，故该药抗CMV作用有限。HSV可通过胸苷激酶基因变异而逃避AVC的抗病毒作用。

1.2 抗水痘带状疱疹病毒(VZV)感染药物

水痘是儿童常见传染病。虽然有数个研究显示在健康儿童中，在水痘发病后24 h内口服ACV，可缩短及减轻发热时间等全身症状、减少皮疹数、缩短出疹时间，但不能减少并发症的发生，所以水痘患儿使用ACV仍有争议。美国AAPC建议无并发症的水痘患儿，可以选用口服ACV。对于接受糖皮质激素治疗的儿童、免疫低下的儿童、母亲在分娩前后7 d内患水痘的新生儿，均应使用ACV。在成人带状疱疹的研究显示，出疹 3 d内使用ACV，可减少皮疹、减轻疼痛及缩短病程。该病在儿童少见，不主张使用抗病毒药物。但对于有可能出现眼部疱疹的三叉神经带状疱疹、免疫低下带状疱疹的患者，应使用ACV。其它抗VZV药物(西多福韦、泛西洛维、膦甲酸)尚未批准用于儿童。

1.3 抗巨细胞病毒(CMV)感染

更昔洛韦是抗CMV的首选药物，在体内的活性物质为其三磷酸盐，作为鸟嘌呤衍生物能通过以下机制抑制病毒：(1)竞争性地抑制病毒DNA聚合酶;(2)掺入病毒及宿主细胞的DNA内而导致病毒DNA延长的终止等。该药对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。CMV在人群中感染率较高，在发展中国家年长儿及成人中，血清抗体显示90%～100%有既往CMV感染，在发达国家为50%。在健康人群，CMV感染多无症状，少数可表现为流感样表现、传染性单核细胞增多综合症等，极少数病人(特别是免疫低下或免疫不成熟者)可引起严重感染如视网膜炎、肝炎和肺炎等。婴儿可经垂直传播而获得先天性感染，先天性感染中10%～15%有症状，其中10%死亡，成活者多有严重的智力、运动和知觉障碍，最常见为感觉神经性耳聋和智力迟延发育。应用更昔洛韦治疗有神经系统表现的研究较多，显示该药治疗可改善听力，生长发育指标也有所改善。对于HIV/AIDS合并CMV感染患儿(尤其是视网膜炎者)、器官移植合并CMV感染者，应使用更昔洛韦治疗。在成人使用的抗CMV药物还有缬更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等。

更昔洛韦最常见的副作用是骨髓抑制，40%出现中性粒细胞减少，15%出现血小板减少，2%出现贫血。在长期使用更昔洛韦的儿童中可能出现耐药性。

2 抗呼吸道病毒感染药物[58]

2.1 抗人呼吸道合胞病毒(RSV)药物

RSV是引起3岁以下儿童下呼吸道感染最常见的病原体，每年致100万以上的儿童住院治疗，在早产儿、先天性心脏病等高危儿童中病死率较高。

2.1.1 利巴韦林(病毒唑，三氮唑核苷)

为核苷类似物，具有广谱抗病毒作用，对RNA病毒、DNA病毒均有作用，但对RNA病毒的作用远高于DNA病毒。其治疗RSV临床疗效有争议，Cochrane分析显示利巴韦林可缩短机械通气时间和住院时间，减少RSV感染后喘息发作的次数。美国已批准该药雾化制剂治疗儿童呼吸道合胞病毒感染。

2.1.2 RSV抗体

静脉用RSV免疫球蛋白(RSVIG)为从人血浆中提取的RSV多克隆抗体。在流行期间，每月肌肉注射1次，共3～5次，可减少41%易感者住院，而对严重RSV感染的治疗效果不明显。Palivizumab为RSV F蛋白的人源化单克隆抗体，阻止病毒进入细胞，能减少55%易感者住院，可显著减少35周胎龄以内出生的早产儿6月龄以内的住院率，减少24月龄以内有慢性肺部疾病的婴幼儿以及24月龄以内有血液动力学上显著障碍的心脏病患儿的住院率。美国儿科学会感染病委员会和胚胎及新生儿委员会已建议Palivizumab用于高危婴儿和儿童RSV感染的预防。Motavizumab为第二代人源化单克隆抗体，与病毒F蛋白的亲和力更强，现正在三期临床试验阶段。

2.2 抗流感病毒(含禽流感病毒)感染药物[910]

2.2.1 金刚烷胺和金刚乙胺

金刚烷胺(amantadine)为1966年FDA批准的第一个抗流感药物，金刚乙胺(rimantadine)为1993年批准使用。它们为病毒M2蛋白抑制剂，其机制是与流感病毒的包膜M2蛋白离子通道结合，使病毒内不能达到脱衣壳所需的酸性环境，从而使病毒不能被释放到宿主细胞内。金刚乙胺抗甲型流感病毒活性比金刚烷胺强4～10倍，对甲型流感病毒有效，而对乙型流感病毒无效，因乙型流感病毒无M2膜蛋白。该类药已用于1岁以上儿童甲型流行性感冒的预防和治疗，可缩短发热时间、缩短病程(约1 d)、减少并发症的发生、缩短排毒时间。在发病后48 h内开始使用效果较好。

副作用主要为与剂量相关的胃肠道反应(恶心、呕吐、消化不良)和中枢神经系统症状(焦虑、抑郁、失眠、注意力不集中等)。该两种药物的胃肠道症状相似，均较轻;金刚乙胺中枢神经系统症状(2%)较金刚烷胺(10%)低，症状在停药后消失。金刚烷胺由肾脏分泌排泄，故肾脏功能异常者应减量使用，金刚乙胺由肝脏代谢、肾脏排泄，故肝功能异常或肾脏功能不全者均应减量。

在使用金刚烷胺和金刚乙胺的患者中，有1/3患者产生耐药，耐药株可在家庭及社区内传播，导致预防和治疗失败。耐药与病毒M2基因发生变异有关。在美国2005～2006年的流感流行期，耐金刚烷胺的耐药株广泛流行，美国CDC已建议避免使用该药。

2.2.2 神经氨酸苷酶抑制剂

包括奥塞米韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir)。

流感病毒血凝素与含糖蛋白的唾液酸结合，继之进入宿主细胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主细胞表面装配成新的病毒颗粒，神经氨酸酶(NA)能裂解病毒结合物末端的神经氨酸残基，使病毒从宿主细胞膜释放并感染其它细胞。神经氨酸酶是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原变异的影响，属高度保守的活化区。奥塞米韦和扎那米韦为该酶抑制剂，能阻止病毒从感染细胞的释放，这些病毒与呼吸道粘液中的糖蛋白结合而聚集死亡。对甲型、乙型流感均有效。

奥塞米韦和扎那米韦均可用于流感的治疗和预防。二者治疗流感患儿，分别可缩短病程1～1.5 d、1～2.5 d，发病后24 h内使用较24～48 h使用效果更明显，30 h内使用较安慰组症状缓解早3 d;易感者暴露后保护率分别为68%和72%。

奥塞米韦口服的生物利用度高达75%，在肝脏酯化为有生物活性的奥塞米韦羧化物，由肾小球滤过、肾小管分泌而排泄，所以肾脏功能异常者应减量使用。副作用为轻微胃肠道反应(恶心、呕吐)，多发生在治疗开始的两天内，神经系统副作用不确切。扎那米韦口服生物利用度低，临床上使用雾化制剂，10%的药物吸收入血并以原形从肾脏排出，副作用极少，但在本身有气道基础疾病者可能引起气管痉挛和肺功能降低。肾脏功能异常者无需减量。

目前儿童中有耐奥塞米韦流感株的报道，在美国为5%，而在日本为18%。尚无耐扎那米韦病毒株的报道。

3 抗肝炎病毒感染药物[1114]

HBV、HCV感染为世界性的传染病，全世界分别有3.5亿人、1.7亿人感染，是慢性肝病和肝细胞癌的主要病因，儿童多通过母婴传播而获得感染。HBV垂直传播的儿童中，90%成为慢性感染;1～5岁感染者中，25%～50%成为慢性感染;5岁以上感染儿童中，6%～10%成为慢性感染。近年来，抗HBV、HCV治疗有较快的发展，抗HBV药物有α干扰素、peg干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等，抗HCV药物有α干扰素、利巴韦林，以上药物在成人患者中有较多研究，并取得良好的效果，但目前在儿童中能使用的药物较成人有限。美国批准α干扰素、拉米夫定用于2岁以上儿童慢性乙肝的治疗，我国批准于12岁以上儿童慢性乙肝的治疗。美国准许α干扰素或α干扰素联合利巴韦林用于3～17岁儿童丙型肝炎的治疗。

3.1 α干扰素

干扰素是一类非特异性抗病毒、抗增殖、具有免疫调节活性的蛋白质家族，分两型。干扰素1包括α干扰素和β干扰素，由病毒感染后的有核细胞分泌，α干扰素主要由病毒感染后的白细胞分泌，β干扰素由成纤维细胞分泌。干扰素2为抗原刺激或丝裂原刺激的淋巴细胞产物。干扰素并无直接抗病毒活性，而是诱导感染细胞产生多种效应蛋白以发挥抗病毒效应，还通过与免疫系统其它元件进行错综复杂相互作用而使宿主对感染产生一系列反应。干扰素是广谱的抗病毒药物，对RNA病毒作用强于DNA病毒。

α干扰素用于儿童乙型肝炎治疗已10年，剂量为5～6 mU/m2，每周3次，疗程为24周。有效率在西方国家较高，为20%～58%，而在亚洲国家较低，仅为3%～17%。但在转氨酶增高的患儿中，有效率大致相同(分别为26%和22%)。

该药还用于儿童丙型肝炎治疗。单用α干扰素治疗丙型肝炎的剂量为3 mU/m2，每周3次，疗程为48周。研究显示在治疗后持续有效率为36%。该药在HCV1所致丙型肝炎有效率为26%，对HCV2、HCV3所致丙型肝炎有效率较高，达70%。

α干扰素副作用有流感样反应(发热、寒颤、头痛、肌痛、关节痛)、胃肠道反应等，在治疗的第1周较明显，随着治疗的继续反应消失，很少因以上反应而停药。少数还可引起情绪障碍和骨髓抑制，严重者可导致停药。

3.2 核苷及核苷酸类药物(利巴韦林)

该药与α干扰素联合使用治疗丙型肝炎，利巴韦林剂量为15 mg/(kg·d)口服，α干扰素3 mU/m2，每周 3次，共48周。联合治疗极大地提高了α干扰素的抗病毒效果，治疗后有效率为60%，持续有效率为50%。利巴韦林常见副作用为贫血、中性粒细胞减少症等。

3.3 核苷逆转录酶抑制剂(拉米夫定)

可抑制HBV、HIV的逆转录酶而抑制病毒的复制。治疗慢性乙型肝炎儿童剂量为3 mg/kg(总量不超过 0.1 g)，疗程至少1年。1年治疗后HBeAg和HBVDNA清除率为23%(对照组为13%)，在ALT增高 2倍的儿童有效率为35%。该药副作用少，耐受性好。长期服用可产生病毒耐药，治疗1年时，约19%患者产生YMDD变异HBV株，从而可引起HBV突破。

4 抗HIV药物[1516]

自1981年首次报道以来，HIV/AIDS在世界范围内流行，目前已造成超过3 000万人感染，其中230万为15岁以下儿童，仅2006年就有54万儿童感染HIV。母婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径，婴儿和儿童HIV感染约90%是通过母婴传播(垂直传播及母乳喂养)而获得，在生后1年内有35%死亡，2年内有53%的儿童死亡，很少有儿童存活到成人期。自从1987年第一个批准使用的抗HIV药物AZT使用以来，已有多种类型药物使用于临床并取得良好效果，在使用高活性抗逆转录酶疗法(HAART)治疗的儿童中，死亡率降低5倍，90%以上的儿童可存活到成人期。现根据抗病毒机制的不同，将抗HIV药物分为5类。到2008年7月为止，有25种抗HIV药物批准使用，在儿童中使用的有16种(其中15种有儿童配方剂型)。采用至少3个药物联合的HAART，即2个NRTI+1个NNRTI或1个PI。

4.1 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)

逆转录酶抑制剂可作为逆转录酶的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制。核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂，用于治疗艾滋病及其相关综合征，减少机会性感染，可降低死亡率。该类药物主要是在细胞内磷酸化形成5’三磷酸的活性代谢产物,与5’三磷酸核苷竞争，通过逆转录酶整合入病毒DNA，引发病毒RNA链提前终止，从而抑制HIV的复制。在儿童使用的NRTI包括司他夫定和齐多夫定(胸苷类似物)、拉米夫定和恩曲他滨(胞苷类似物)、地达诺新(腺苷类似物)、阿巴卡韦(鸟苷类似物)。另在成人使用的还有腺苷类似物替诺福韦、胞苷类似物扎西他宾。

4.2 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)

NNRTI进入细胞后不需活化，可直接抑制逆转录酶，作用于病毒复制的早期阶段。已用于临床使用的NNRTI有依法韦仑、奈韦拉平和地拉夫定，前2种已用于儿童。

4.3 蛋白酶抑制剂(PI)

在HIV复制过程中，蛋白酶的主要作用是将gag和gagpol等多聚蛋白产物裂解成较小的病毒成熟所需要的结构蛋白和酶类，PI能抑制这种酶的活性，而产生不成熟的、无传染性的病毒，从而阻止病毒进一步感染。这类药物在儿童使用的有阿扎那韦、福沙那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦和替拉那韦，另外已在成人使用的还有安泼那韦、沙奎那韦和印地那韦。

4.4 融合抑制剂

HIV的外壳蛋白gp120与宿主细胞受体CD4分子结合后，再与细胞辅助受体CCR5作用，HIV外壳蛋白gp41暴露并发生变构而形成发夹状结构，为病毒与宿主细胞融合奠定基础，使融合肽穿透靶细胞。目前批准使用的恩夫韦地是人工合成的gp41上的一段多肽，长度为36肽。在HIV gp120与宿主细胞受体结合时，与gp41内与融合相关的肽段结合形成过渡性构象，阻止病毒与细胞融合所需要的构象，从而阻止病毒与细胞融合。该药也获准在儿童使用。

4.5 辅助受体CCR5拮抗剂

这类药物是新型的抗HIV药物，阻止病毒进入宿主细胞。最近获准使用的药物为maraviroc，尚未在儿童中使用。

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