吡咯列酮对绝经后2型糖尿病患者骨密度的影响

　　目前噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones，TZDs)作为胰岛素增敏剂已广泛应用于临床，这类药物具有改善胰岛素抵抗，保护和维持胰岛β细胞的功能。吡格列酮是目前临床应用有效的噻唑烷二酮类药物，近期研究表明吡格列酮同时具有改善血液脂质及脂蛋白的作用，在降血糖的同时，改善患者的脂质代谢紊乱，可进一步下降糖尿病心脑血管等慢性并发症的发生率，故其仍有广泛的临床应用前景。但同时，越来越多的证据表明，TZDs可诱导骨质疏松发生，特别是在女性人群中。糖尿病状态本身与骨转换相关，随病程延长，最终将导致骨量减少和骨质疏松。绝经后的女性糖尿病患者，由于雌激素水平的下降，骨密度下降更为明显。基于上诉观点，对糖尿病患者是否长期应用TZDs药物出现一定争议[1-3]。为此，选择我院绝经后2型糖尿病女性患者进行了相关的临床观察及研究，通过分析吡格列酮治疗前后骨密度及骨代谢指标的变化有探讨TZDs的安全性。现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料：选取我院2012年5月～2013年5月期间就诊的绝经后女性2型糖尿病患者65例。入选标准：①确诊为2型糖尿病的绝经后女性糖尿病患者;②年龄50～70岁;③之前未服用过TZDs类药物;④未使用过降钙素及二磷酸盐，未服用过皮质类固醇、抗癫痫药、免疫抑制剂、雌激素、钙剂、维生素D等影响钙磷代谢的药物;⑤除外心、肝、肾、肺的严重疾病及肿瘤患者，除外合并甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、库兴综合征患者。凡符合标准者纳入研究。对入选病例进行相关性指标配对、分组，对可能影响骨密度的因素诸如：肥胖、吸烟、血压、血脂等进行平衡，分为治疗组(TZDs组糖尿病基础治疗上加用吡格列酮15mg/d)，对照组(据病情用口服降糖药、胰岛素治疗)。1.2　方法：观察时间6个月：试验开始前及结束时分别测定一次骨代谢指标，包括1型胶原羧基末端肽(CTX)、血清骨钙素N端片段(N-MID)、骨碱性磷酸酶(B-ALP)、甲状旁腺激素(PTH)。试验前后各进行1次骨密度测定，骨密度检测采用双能X线法(DXA)(美国HOLOGIC(QDR-4000)型骨密度仪)。测定部位：腰椎(L1～4)、右髋、股骨颈、大粗隆。骨密度采用绝对值表示(g/cm3)。录入患者试验前后的骨密度及骨代谢指标，计算前后差值，将差值进行组间比较。试验期间，每3个月测定双手握力，了解骨痛、肌肉痉挛、生活能力、非暴力性骨折情况及药物不良反应。1.3　统计学处理：数值以均数±标准差(x±s)表示，以SPSS11.0软件采用t检验进行组间统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

试验前TZDs组与对照组的骨代谢指标及骨密度值组间比较差异无统计学意义。试验后，骨代谢指标方面：对照组试验前后差异无统计学意义;TZDs组试验后反应骨形成的主要指标血清骨钙素N端片段(N-MID)(17.25±4.38与14.35±5.80)、骨碱性磷酸酶(B-ALP)(21.59±5.31与15.43±6.02)，均有明显下降，具有明显的统计学差异(P<0.05)。反应骨吸收的指标1型胶原羧基末端肽(CTX)及甲状旁腺激素(PTH)在两组试验前后差异均无统计学意义。骨密度方面：两组患者试验前后骨密度值均有不同程度的下降，提示随着糖尿病程的增长，糖尿病患者的骨密度也有所下降;但对照组试验前后的骨密度值下降幅度轻微，差异无统计学意义，TZDs组试验后的各部位[腰椎(L1～4)、右髋、股骨颈、大粗隆]的骨密度值较试验前均有明显下降，P<0.05为差异有统计学意义。详见表1。

3　讨论

吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物(TZDs)，是核转录因子过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPAR-γ)的激动剂，临床广泛用于治疗糖尿病。TZDs类药物可诱导骨质疏松发生，在绝经后女性2型糖尿病患者中尤为明显。TZDs可作用于骨形成的各个阶段，包括骨髓间质干细胞(MSCS)、成骨细胞、成熟成骨细胞。成骨细胞及脂肪细胞在骨髓中有共同的祖细胞即MSCS，两者之间存在此消彼长的关系。PPAR-γ在脂肪形成中起重要作用，TZDs作为PPAR-γ 激动剂，可减少MSCS向成骨细胞分化，代之以脂肪细胞形成。此外，Lin等的研究还表明[4]，TZDs降低成骨细胞钙化结节数量和碱性磷酸酶活性，抑制成骨细胞分化，降低与骨形成相关的多种介质的表达，从而导致成骨细胞及骨细胞的凋亡增加，导致骨代谢失衡，最终导致小梁骨骨量及骨密度的下降。对于骨吸收方面，大多数研究表明，TZDs抑制破骨细胞的形成，并对破骨细胞的功能起抑制作用。而Lazarenko等在动物试验中发现[5]，TZDs对老龄小鼠骨形成无明显影响，主要表现为破骨细胞数量和骨吸收的增加。故此，临床上要求对应用此类药物的老龄患者的骨转化进行认真的评价。此外TZDs除直接通过作用于成骨细胞、破骨细胞对骨骼系统产生影响外，还可通过下述途径对骨骼系统发生间接作用：很多脂肪细胞因子可调节骨代谢，如瘦素、脂联素可促进骨形成，TZDs通过激活脂肪细胞，减少脂肪细胞瘦素、脂联素合成，从而减少骨形成。TZDs还可以减少循环中对骨形成有促进作用的胰岛素水平，降低骨骼组织中胰岛素样生长因子1(IGF-1)表达，从而抑制骨形成。糖尿病本身可通过多种途径影响骨代谢。糖尿病患者的骨密度变化与病程成相关性。这与随着病程延长，糖尿病患者胰岛β细胞功能逐渐衰退，胰岛素水平下降，且多合并大血管和微血管等慢性并发症相关。胰岛素缺乏可致骨基质成熟和转换速率下降，骨基质分解和钙盐丢失，同时抑制成骨细胞合成骨钙素，使骨吸收大于骨形成;同时胰岛素还有促进1，25-(OH)2D3合成的作用，胰岛素缺乏导致1，25-(OH)2D3合成减少，从而导致患者骨密度下降。在老年的女性糖尿病患者中，除了大多病程较长，胰岛素分泌减少外，还存在雌激素水平的降低，而雌激素可通过多种机制抑制骨吸收。故老年女性糖尿病患者的骨密度本身较非糖尿病患者降低，骨折综上所诉，TZDs通过抑制成骨细胞分化，诱导成骨细胞、骨细胞凋亡，增加骨流失;同时通过减少脂肪细胞瘦素、脂联素合成，降低循环中胰岛素水平，降低骨骼组织中IGF-1表达，从而进一步抑制骨形成，导致骨质疏松。在老年女性糖尿病患者中，由于胰岛素本身的缺乏、雌激素水平的下降，TZDs对骨密度的影响更为明显。研究也发现，在排除严重的肝肾疾病、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、柯兴氏病，平衡可能影响骨密度的因素后，使用吡格列酮15mg/天治疗6个月，与对照组相比，TZDs组的骨密度有明显下降(P<0.05)，同时伴有反应骨形成的指标血清骨钙素N端片段(N-MID)、骨碱性磷酸酶(B-ALP)均有明显下降(P<0.05)，具有明显的统计学差异。反应骨吸收的指标1型胶原羧基末端肽(CTX)及甲状旁腺激素(PTH)在两组试验前后均无统计学差异。吡格列酮(5mg/d)应用6个月，对绝经后女性糖尿病患者的腰椎、髋骨、股骨颈及大粗隆的骨密度均有影响，并伴有骨形成指标N-MID、B-ALP的下降。基于此，笔者建议对老年糖尿病患者，特别是绝经后女性糖尿病患者，TZDs的应用需谨慎，用药前需对其发生骨质疏松及骨折的风险作认真的评估，对其骨转换指标进行评价。

4　参考文献

[1]　JeningaEH，BuggeA，NielsenR，etal.Peroxisomeprolifer-atoraactivatedreceptorgammaregulatesexpressionoftheantilipolyticG-protein-coupledreceptor81(GPR81/Gpr81)[J].JBiolChen，2009，284(39)：26385.

[2]　DuarteVW，RamosAM，RezendeLA，etal.Osteopenia：abonedisorderassociatedwithdiabetesmellitus[J].BoneMinerMetab，2005，23(1)：58.

[3]SugdenJA，DaviesJI，WithamMD，etal.VitaminDimprovesendothelialfunctioninpatientswithType2diabetesmellitwsandlowvitaminDlevels[J].DiabetesMed2008，25(3)：320.

[4]　LinTH，YangRS，TangCH，etal.PPARgammainhibitsos-teogenesisViathedown-regulationoftheexpressionofCox2andNoinrats[J].Bone，2007，41(4)：562.

[5]　LazarenkoOP，RzoncaSO，SavaLJ，etal.NetoglitazoneisaPPAR-gammaligandwithselectiveeffectsonboneandfat[J].Bone，2006，38(1)：74.

[收稿日期：2013-11-11　编校：潘宏竹]