二甲双胍降糖药的临床应用及研究新进展

　　临床治疗糖尿病的药物多种多样，而二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物有其独特的功效，现已在临床上广泛应用，二甲双胍除可通过抑制糖异生，减少肝糖输出，增加周围组织的胰岛素敏感性，抑制肠道细胞摄取葡萄糖而发挥降糖作用外，研究证明尚具有改善胰岛素抵抗，保护心脏，调节脂质代谢，骨保护及抗肿瘤等诸多功能。同时现代药代动力学研究提示，二甲双胍主要在小肠吸收，其代谢过程中基本以原型方式经过尿路排出体外，并且在24 h内肾脏排泄可高达90%，说明二甲双胍具有良好的安全性。糖尿病是由遗传和环境因素及免疫机制共同作用而引起的一种内分泌代谢异常综合征，临床上以高血糖为主要临床表现。2007年～2008年，中华医学会糖尿病学分会对国内近4万多人进行抽样调查的结果显示，目前我国糖尿病的患病率高达9.17% [1]。随着对糖尿病的不断认识，各种降糖药物被广泛用于临床，其中双胍类降糖药物二甲双胍可谓独树一帜，通过降血脂、改善胰岛素抵抗相关等作用来控制血糖[2]。笔者对双胍类降糖药物二甲双胍的临床应用及研究新进展作一综述。

1 双胍类药物的历史回顾 20世纪50年代，苯乙双胍(降糖灵片)曾被广泛应用于临床，后因其较高的乳酸酸中毒发生率于20世纪70年代逐渐淡出市场。90年代中期盐酸二甲双胍(降糖片)开始用于临床，进入21 世纪后逐渐取代苯乙双胍。目前二甲双胍与磺酰脲类、噻唑烷二酮类等降糖药物的复方制剂，以及不同剂型二甲双胍的研发上市，使得2型糖尿病的治疗更为方便和有效[3]。 2 二甲双胍的概述

2.1 作用机制：①通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出，二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝脏对乳酸的摄取。其他机制有抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙胺酸的转化，减少糖异生;通过抑制胰岛素诱导某些物质的糖异生的作用及促进抗胰高血糖素的促糖异生作用来起到降糖的效果。②增加周围组织的胰岛素敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。二甲双胍对周围组织的作用主要依赖于胰岛素。对伴有胰岛素抵抗的患者，通过提高胰岛素的生物作用来降糖;在胰岛素缺乏的情况下，通过促进骨骼肌细胞的糖运输来降糖。③通过抑制肠道细胞对葡萄糖的吸收来降低餐后血糖，二甲双胍通过减少小肠细胞摄取葡萄糖的作用来降低血糖尤其是餐后血糖，葡萄糖的吸收减少，相应的运输至肝脏的糖就减少。

2.2 降糖作用：本药降糖作用强而有效，单药治疗可以使糖化血红蛋白的水平降低达1.5%～2.0%。二甲双胍降糖作用主要是减少2型糖尿病患者肝糖原的输出以及改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，通过一系列依赖和不依赖胰岛素作用机制拮抗血糖，最终减低循环中葡萄糖和游离脂肪酸水平，缓解糖毒性和脂毒性而改善胰岛素敏感性，从而发挥降糖作用[4]。

2.3 降糖外作用

2.3.1 改善胰岛素抵抗：对于肥胖的2型糖尿病患者，有相对的高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降，存在有严重的胰岛素抵抗。二甲双胍通过抑制肝糖原的输出，增加骨骼肌对葡萄糖的消耗及有效的胰岛素的转运，最大化发挥胰岛素在组织中的作用。而这一作用有助于减少胰岛素的需要量，削弱血糖对胰岛β细胞的刺激，从而增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗症状[5]。

2.3.2 心脏保护作用：UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)证实，二甲双胍具有心血管保护作用，它通过改善脂质代谢，及通过抗血小板聚集作用改善纤溶酶活性，从而对心血管产生保护作用。王氏证实二甲双胍对血管内皮和(或)血管平滑肌细胞可能有直接作用[6]。刘氏证实二甲双胍能减轻2型糖尿病患者心肌梗死后心脏交感神经重构的程度，从而发挥对心脏的保护作用[7]。

2.3.3 调节血脂：二甲双胍可通过激活蛋白激酶(AMPK)使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径来调节脂代谢紊乱，从而达到降低IR，增加胰岛素敏感性的作用[8]。翟氏证实二甲双胍治疗可以明显改善肥胖型多囊卵巢综合征患者血脂状况[9]。有研究证实二甲双胍能有效的降低总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及三酰甘油，升高高密度脂蛋白，从而改善脂蛋白代谢紊乱，其升高载脂蛋白A1及降低载脂蛋白B的作用比格列吡嗪更明显[10]。

2.3.4 骨保护作用：二甲双胍可通过促进体外成骨细胞的增殖、分化及细胞外基质矿化，逆转高浓度葡萄糖对成骨细胞功能的损伤，抑制破骨细胞的形成来保护糖尿病患者的骨质[11]。

2.3.5 抗肿瘤作用：研究显示，二甲双胍可通过阻滞细胞周期、调节周期及凋亡相关基因的表达来影响肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤效应，联合应用化疗药物可显著增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。临床研究发现，服用二甲双胍的糖尿病患者患胰腺癌的风险显著降低，因二甲双胍可抑制人胰腺癌细胞株Patu8988增殖[12]。也有研究证明二甲双胍可以通过阻断肿瘤的能量通路来抑制细胞的周期，从而发挥抗肿瘤作用[13]。

2.4 二甲双胍的适应证：2型糖尿病患者，尤其是伴有肥胖的患者或是处于超重状态的患者或伴有血胰岛素偏高的患者均可将二甲双胍作为首选药物[14]。对于使用磺脲类降糖药物作用降低的2 型糖尿病患者可通过改用或者加用二甲双胍类降糖药来达到有效降糖的目的。患者在使用胰岛素过程中，可通过加用二甲双胍类降糖药物来达到控制血糖的波动及减少胰岛素用量的目的。此作用亦可应用于1型糖尿病患者。

3 双胍类药物的应用前景二甲双胍除强而有效的降低血糖外，还可以改善脂代谢，改善胰岛素抵抗，保护血管，以及治疗非乙醇性脂肪肝和多囊卵巢综合征等疾病的运用中都发挥着独特的作用[15]。药代动力学研究提示，二甲双胍主要在小肠吸收，其代谢过程中基本以原型方式经过尿路排出体外，并且在24 h内肾脏排泄可高达90%，也就是说二甲双胍只是经肾代谢，本身并没有肾毒性。总体来看，二甲双胍具有良好的安全性，该药对肾脏没有任何直接的损害作用，只是对于存在肾脏功能损害的患者服用二甲双胍后会导致乳酸蓄积，从而引起乳酸酸中毒，因此在肾功能正常、无缺氧情况的患者中使用是安全的。因此美国糖尿病联合会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)达成共识，认为二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药并贯穿治疗始终。

4 参考文献

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