代谢综合征研究进展、争论与问题

　　作者：王燕炯,雷保虎,高,琴,王金文,滕永军　　作者单位：武警甘肃省总队医院，甘肃 兰州

　　【关键词】 代谢综合征;流行病学;胰岛素抵抗

　　代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的提出已有20余年，人们逐渐认识到MS对现代社会中人类健康的广泛威胁。尽管MS的定义、发生机制等还存在争议，但对代谢综合征的深入认识将会在健康保健、临床诊疗和疾病预防中发挥重大意义。由于国内缺乏较大规模的流行病学调查等基础数据，目前，MS相关研究同国外还存在一定差距。

　　1 MS概念与发展

　　MS是一组以中心性肥胖、高血糖(糖尿病或糖调节受损)、血脂异常(包括高甘油三酯血症和/或低、高密度脂蛋白胆固醇血症)以及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床症候群，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点;是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合。这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生，也增加了发生2型糖尿病(T2DM)的风险。MS是在Reaven〔1〕 1988年提出X综合征的基础上发展而来的。随后又有学者冠以“死亡四重奏”、“胰岛素抵抗综合征”等名称，1997年Zimmet提出上述病症的共同病理基础是胰岛素抵抗(IR)导致的糖及脂肪代谢紊乱，建议统称为“代谢综合征”。

　　近几年，MS已被广泛认同是一个影响人类健康的重大卫生问题。根据国际糖尿病联盟(IDF)2005年公布的数据估计，世界人口的1/4有MS〔2，3〕，这一数据与美国第3次健康营养调查(NHANESⅢ)报告的23.9%患病率(美国人)非常吻合〔4〕。WHO于1999年率先提出了世界第一个MS的工作定义〔5〕，2001年美国胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南(NCEPATPⅢ)〔6〕 对MS进行了定义，中华医学会糖尿病学分会及中国成人血脂异常防治指南也分别于2004年和2007年提出了我国自己的MS诊断工作定义〔7〕。2005年IDF也提出了全球新的MS诊断标准〔2〕。另一方面，世界几大权威学术组织，如美国心脏学会(AHA)和美国心、肺、血液研究所(NHLBI)、美国内分泌学院(ACE)、美国内分泌医师协会(AACE)和欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR)等均相继提出了MS的诊断标准，而且MS诊断标准也已编入了国际疾病分类第9版临床修订版(ICD9，编码为277.7)。

　　2005年，欧美两权威学术组织，美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)，分别以Kahn等〔8〕 署名和以Gale〔9〕 署名发表了联合声明和题为“代谢综合征的神话(The myth of metabolic syndrome)”的述评，认为MS不具有固定征状及其共同的病理基础或病因、其总危险性并不大于其各成分危险性之总和，并认为MS诊断标准(定义)缺乏科学性和严谨性，激起了国际学术界对MS的激烈讨论。美国内分泌学院(ACE)与美国临床内分泌医师协会(AACE)、美国心脏学会和美国心肺血液研究所(AHA/NHLBI)〔10〕 随后发表声明，认为MS是产生ASCVD及T2DM内源性危险因素的聚集，并非由单一因素引起，个体组成成分亦有很大差异。Zimmet等〔11〕 也代表IDF发表了《代谢综合征，远非神话，而多为病因学之谜——IDF立场》论著，强调MS是一组病理征状，为提示某种病理基础的表征，而非一种疾病，其病因尚不明确。MS可以解释部分目前由心血管疾病(CVD)危险因素无法解释和当前治疗无法降低心血管危险事件发生的原因，并可以预测CVD和糖尿病的长期危险性。

　　尽管学术界对MS还存在分歧，但在临床实践和医疗卫生服务层面，MS的概念已广为医学界所接受并应用多年，尤其是已被临床及基层保健人员普遍接受，是保健人员用以检出和预防CVD及T2DM危险因素的重要方法，IDF甚至为保健人员提供了筛选危险人群的最简单办法——只测量腰围就行了。

　　2 MS发病机制及危害

　　目前认为MS是多基因和多种环境因素交互作用所致的疾病，而IR被认为是MS一系列代谢异常的发病基础。肥胖、遗传异常、拮抗激素的作用、药物等许多因素均可导致IR，而肥胖尤其是中心性肥胖被认为是引起IR的始动因素。大量资料表明，肥胖是T2DM、心血管疾病、高血压、血脂紊乱的重要危险因素。尤其是中心性肥胖，较之皮下脂肪型肥胖更易发生MS。腹腔内脂肪细胞对甘油三酯(TG)的摄取是皮下脂肪细胞的1.5倍;脂肪细胞还分泌一系列因子，如脂联素、抵抗素、瘦素、肿瘤坏死因子、白介素6、诱导型一氧化氮合酶、C反应蛋白、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子、血管紧张素原以及胆固醇酯转移蛋白等参与了IR、脂代谢紊乱、糖代谢异常、血管内皮功能损伤、炎症反应及高凝状态的发生机制，其中的大部分细胞因子主要由腹腔内脂肪组织分泌。

　　Jowett等〔12〕 认为遗传异常也许是导致MS的分子基础，位于染色体19p13.3的BEACON 基因与MS和脂代谢异常相关。Widen等〔13〕 发现肾上腺素beta3受体的突变可能会影响腹部肥胖和增加IR。Thomas等〔14〕 研究发现肾素血管紧张素基因M325T表达的多态性可影响体内TC的合成，同时肾素血管紧张素系统的激活可能会增加IR和增加脂质代谢障碍，而血管紧张素转换酶受体抑制剂的应用能减少动脉粥样硬化和IR。核纤层蛋白基因存在多种变异，携带这些突变的人可导致IR并出现MS的临床表现〔15〕 。

　　另有研究表明：绝经后妇女雌激素水平下降，中年男性雄激素缺乏，均可引起早期胰岛素代谢紊乱，从而引发MS。下丘脑垂体肾上腺轴活性增高及交感神经系统兴奋性增强，促皮质激素释放因子分泌增多导致皮质醇及肾上腺来源的雄激素分泌增多;抑制促性腺激素释放激素，性腺来源的性激素分泌减少;抑制生长激素释放激素，生长激素分泌减少。男性表现为雄性激素水平降低，女性则为雄性激素水平增高，导致内脏脂肪增加及IR。皮质醇分泌相对增加与伴随的胰岛素浓度增加共同导致腹部脂肪积聚增加而动员不足，男性雄激素和生长激素的减少进一步增强了这一作用〔16〕。另有研究 表明使用蛋白酶抑制剂类药物治疗的一部分HIV感染者(1%～6%)出现血糖升高，临床表现类似T2DM，更多的患者出现IR〔17〕。

　　MS之所以引起国内医学界如此关注，其原因主要是：(1) MS在我国已成为一个十分严重的卫生问题。目前中国20岁以上的人群中，MS患病率10%～14%，据我国新近公布的流行病学资料显示，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%，估计超重与肥胖分别为2亿和6 000万，儿童肥胖率已达到8.1%。成人血脂异常患病率为18.6%，估计现有患病人数1.6亿。(2)MS预防的公共卫生学意义。ARIC(Atherosclerosis Risk in Communities)人群MS患者冠心病的发病密度为每年91/104;而无MS者为每年44.8/104;对于各种病因引起的总死亡率,有MS和无MS 依次为每年69.4/104和每年50.1/104，而MS患者中有42.6%～82.1%的冠心病事件可以通过控制血压预防〔18〕,提示了预防和控制MS 流行的重要公共卫生学意义。(3)人体碳水化合物、脂肪、蛋白质三大营养物代谢紊乱，导致人体营养吸收和合成障碍，严重影响细胞和机体的新陈代谢。(4)MS对冠心病、心肌梗死、冠心病死亡以及各种死因总死亡的预测价值。金雪娟等〔19〕分析美国ARIC研究人群的MS最新统计结果后认为：组成MS的各因子数量与冠心病发生率和各死因总死亡率之间存在着量效关系，MS组成因子个数与危险性之间的线性关系有助于指导对MS患者进行危险分层,可以帮助医师针对性地制定个性化治疗方案。(5)MS包含一系列促进心血管疾病发生发展的危险因子，对心血管系统可产生进行性损害。由于血管病变和微循环障碍，引起人体诸如心脑肾等多脏器组织的功能障碍，MS患者心血管疾病患病率的升高尤其明显。(6)MS可引起人体神经和体液调节失常，人体内环境正常化学和物理条件改变，加速细胞损害和凋亡。由于人体免疫系统受到损害，机体防御能力下降，从而产生各种疾病。

　　3 MS流行病学数据与国内外研究现状

　　MS在不同人群中的发病率均很高，多见于50岁以上成年人，是中老年人最常见的代谢异常，但关于MS流行状况的研究非常有限，且不同人群中MS患病率也不尽相同。Park等〔20〕 对美国第三次国家健康及营养调查中50岁以上的人群分析发现：约43.5%的被调查者符合MS诊断的工作定义(NCEPATPⅢ)。韩国的一项流行病学研究发现：按照NCEPATPⅢ标准，调查人群中MS的患病率虽只有6.8%，但如果按照亚洲成人肥胖标准对相应指标进行调整，患病率则剧增到13.0%〔8〕。

　　我国关于MS流行状况的大规模流行病学研究不多。亚洲国际心血管病合作组于2000～2001年，在中国对35～74岁的成年人群进行了纳入样本为15 540例的横断面调查，根据IDF推荐的有关中国人MS的标准诊断进行组分分类，MS患病率为16.5%，标化后的MS患病率男女分别为10.0% 和23.3%，这一结果提示我国35～74岁成年人中患有MS的人数已经上升至7 700万(16.5%)，尤其需引起注意的是北方地区MS发病率明显高于南方地区〔21〕。另一项在我国l1个省市进行的队列研究(未包含甘肃省)，包括27 739名年龄在35～64岁调查人群，MS的患病率(WHO和NCEPATPⅢ的标准)为13.3%(男为12.7%，女为14.2%)，且随增龄而增长，MS者高腰围的百分率最高，男性为89.0%，女性为85.1%〔22〕。

　　近些年，东南部发达地区已逐渐认识到MS造成的社会与经济上的严重负担，已有部分地区开展了当地的流行病学调查研究。北京市2002年18岁以上成年人参加营养调查中，MS(ATPⅢ定义)年龄调整后总患病率15.14 %，其中男性患病率13.15%，女性患病率17.11%，男女患病率差异有统计学意义(P<0.05)，45岁后患病率明显上升,并在65岁达到高峰〔23〕。上海15～74岁居民MS横断面调查的患病粗率为17.51%，年龄标化后为12.81%,女性高于男性(分别为14.79%、10.93%)，城市高于农村(分别为13.71%、10.72%)，并随年龄的增长而增加，45岁以上女性患病率明显上升。人群中同时具有3种以上MS异常组分数的个体比例高达22.28%〔24〕。方顺源等〔25〕在杭州市社区进行的15岁以上人群MS 及相关疾病的调查显示：社区人群中62.69%的人有不同程度的代谢异常，且有33.08%的人合并2种或2种以上的代谢异常。

　　在美国心脏学会(AHA)2004年学术会议上，Liao等〔26〕 报告了美国ARIC研究人群MS患病率及其对心血管疾病发生率及病死率影响的研究结果，并预测MS患者在未来10年中，要占人类35～70岁人群的35%，这些患病人群，每8个人就会有一个人因MS而死亡;MS患者心脑血管病几率是正常人的75倍;患肿瘤的几率比常人高出45倍。MS是一种可防可治，但往往又不被人们所重视的一种可致死的病征，很多患者不知自己患上MS，不了解MS的危害，并因此无法做到积极防治，以致病情逐渐进行性加重，甚至产生一些对机体组织器官不可逆的严重损伤。

　　4 需进一步研究的问题

　　关于MS的基础性研究，有几个问题值得注意。一是国内关于MS的基础性研究已逐步开始，但关于MS流行状况的流行病学研究不多。全国性的流调资料仅有国家“九五”科技攻关课题对北京、沈阳等11省区进行的调查(1992年)和亚洲国际心血管病合作组在2000～2001年间进行的横断面调查，在后一项调查中尤其需引起注意的是“北方地区MS发病率明显高于南方地区”的结论。在1992年的调查中，西北地区仅有宁夏回族自治区纳入调查范围，其他省区没有具体数据。

　　目前，中东部及南部发达省区纷纷开展了关于MS的流行病学调查工作，为临床和基础研究工作提供了第一手的参考数据。而发病率被认为较高的西部地区却毫无进展，这可能与当地的科研水平和科学认识有关。陈灏珠院士、金雪娟等指出：我国尚无MS与各种原因总病死率之间关系的随访研究结果，还需要开展大量的具有代表性的人群流行病学调查和随访结果，并在此基础上探讨MS以及各因子对我国人群心血管病发生率的预测作用。

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