关于诊治老年人术后危重疾病肾上腺功能不全的研究

　　作者： 方 强 作者单位：(浙江大学医学院附属第一医院ICU，浙江 杭州 310003)

　　【摘要】 目的 通过对老年人外科手术后危重患者的肾上腺功能不全的诊断和治疗，探讨其病理生理机制及其与病情和预后的关系。方法 前瞻性选择2005年3月～2008年8月收住本院ICU的外科术后老年危重病患者56例。所有患者进行容量复苏和应用血管活性药物后，如果平均动脉血压<65 mmHg,予以氢化可的松200～300 mg/d分次静脉滴入治疗，并分为氢化可的松治疗组和非治疗组。结果 56例患者中25例患者(44.6%)接受生理剂量的氢化可的松替代治疗，其中19位治疗组中的患者(76.0%)予以氢化可的松治疗后24 h内可以停用升压药物。激素替代治疗与非治疗组比较，功能性肾上腺功能低下(FH)亚组中治疗组的撤药成功率明显提高(P<0.05);肾上腺功能紊乱(AD)亚组患者亦然，但是由于样本数少，无统计学意义。56例中死亡16例，死亡率为28.5%;肾上腺功能不全(AI)患者中死亡率是26.7%(8/30)，治疗组的死亡率为8%(2/25)，明显比非治疗组19.4%(6/31)低(P<0.01)。结论 老年人外科术后危重病患者中，早期诊断AI、及时激素替代治疗有助于降低大剂量升压药物的使用，提高患者生存率。

　　【关键词】 肾上腺功能紊乱(AD);功能性肾上腺功能低下(FH);肾上腺功能不全(AI);外科术后;老年;危重病

　　肾上腺功能不全(AI)在总体人群中的发病率较低，约小于总人口数的0.01%〔1〕，但是约大于28%的重症病人却被发现有隐匿性的AI〔2，3〕。外科术后老年患者的AI往往被忽视，从而影响疾病的治愈进程。本研究旨在通过对外科术后老年危重病患者的AI的早期诊断和早期治疗，从而改善病情和预后。

　　1 材料与方法

　　1.1 对象与分组 前瞻性选择2005年3月～2008年8月收住本院ICU的外科术后老年危重病患者56例，术后均需要容量复苏，所有受试者均符合系统性炎症反应综合征(SIRS)的诊断，可以诊断脓毒性休克〔4〕，并且需要升压药物维持血压的患者纳入本次研究。但是除外原先有肾上腺疾病、行肾上腺切除术、服用皮质醇类药物的患者。56例患者中男30例，女26例，年龄61～89(平均77.0±16.3)岁。外科疾病分类：急诊外科手术47例(其中内脏破裂23例，坏疽性胆囊炎10例，消化道出血6例，缺血性小肠疾病5例，骨科手术2例，血管性疾病1例)，择期手术4例(心脏手术2例，Whipple手术、甲状腺切除术各1例)，神经外科手术5例(脑外伤4例，脑血管瘤1例)。

　　在所有老年术后危重病患者中，随机皮质醇<552 mmol/L诊断为肾上腺功能紊乱(adrenal dysfunction，AD);如果随机皮质醇≥552 mmol/L，ACTH兴奋试验60 min后皮质醇≤828 mmol/L或Δ皮质醇(ACTH试验60 min后皮质醇-基础皮质醇)≤248 nmol/L诊断为功能性肾上腺功能低下(functional hypoadrenalism，FH)。AD和FH统称为AI〔3〕。根据皮质醇值和ACTH兴奋试验把患者分为肾上腺功能不全组(AI组)和正常组，AI组再分为AD亚组和FH亚组。所有患者进行容量复苏后，如果平均动脉血压仍然<65 mmHg,予以氢化可的松200～300 mg/d分次静脉滴入进行激素替代治疗，分为氢化可的松治疗组和非治疗组。

　　1.2 标本采集和监测 所有患者用化学发光法测即刻血清皮质醇激素，给予ACTH兴奋试验，采用ACTH 0.25 mg缓慢静推，60 min后再次测血清皮质醇水平。血清皮质醇正常范围为138～552 nmol/L，上午7～9时为高峰期。

　　1.3 统计学处理 数据以x±s表示,采用SPSS10.0软件进行χ2检验，t检验和方差分析。

　　2 结 果

　　2.1 各组皮质醇情况 根据皮质醇值和ACTH兴奋试验把患者分为：AI组：30例(占56名患者中的53.6%)，再把AI组分为AD亚组(9例，16.1%)，FH亚组(21例，37.5%);正常组：26例患者(46.4%)。基础皮质醇AD亚组和FH亚组无统计学差异，正常组明显比AI组高(P<0.01);ACTH试验及Δ皮质醇值示正常组比AD、FH亚组均高(P<0.01,P<0.05)，FH亚组比AD亚组高(P<0.05)。见表1。

　　2.2 激素替代治疗对血流动力学影响 所有患者予以升压药物前均进行容量复苏，AD、FH亚组及正常组之间的年龄、性别、体温、心率、血压、中心静脉压(CVP)均无明显统计学上的差异。在所有患者中，激素替代治疗组25例(占56名患者中的44.6%)，其中治疗组中的19例患者(76.0%)予以氢化可的松治疗后24 h内可以停用升压药物，比非治疗组撤药成功率45.2%(14/31)高(P<0.05);FH亚组中治疗组的撤药成功率8%(8/10)也较非治疗组36.4%(4/11)显著提高(P<0.01);AD亚组撤药成功率62.5%(5/8)较非治疗组成功率55.6%(10/18)高，但由于样本数少，没有统计学意义;正常组中治疗组与非治疗组比较无统计学差异。所有患者中死亡率为14.3%(8/56);治疗组的死亡率为8.0%(2/25)明显比非治疗组19.4%(6/31)要低(P<0.05)。见表2。表1 患者基础及ACTH兴奋试验后皮质醇水平表2 患者生命体征及血流动力学指标

　　3 讨 论

　　老年危重病外科术后已经被认为是导致AI的高危因素，这是由于下丘脑垂体肾上腺轴(HPAA)的激活而不能适应基础性疾病、外科手术创伤和术后机体内环境改变的影响。在危重病患者中，由于神经内分泌反射而使HPAA激活，但不能分泌足够的皮质醇，从而产生血管活性药物依赖的顽固性低血压;并且以心输出量增加和系统性血管阻力下降为特征〔2〕。

　　糖皮质激素是主要的抗炎激素，同时还有正性肌力作用和调节水盐代谢在血管内的重分布作用。由于内部或外部的应激，下丘脑前部的垂体腺分泌促肾上腺皮质激素释放因子，干扰了ACTH和皮质醇激素昼夜分泌的规律，血浆皮质醇过度的释放激活了植物凝集素(PHA)的负反馈机制，从而使ACTH和皮质醇释放减少。具有正常的PHA轴功能的患者，在应激期皮质醇有效浓度能够持续性升高，最高能达到正常高值的2～10倍，并且无昼夜变化规律。如果在应激状态下，不能达到这样的水平，就可以诊断为急性AI〔5〕。AI的典型临床症状是：低血压、低钠血症、高钾血症、低血糖、代谢性酸中毒和红细胞增多症。这些临床症状在本次研究中并不显著，可能是基础疾病的影响和早期治疗的干预〔6〕。

　　老年术后重症患者中，由于基础病理性疾病和手术的打击，其AI症状被掩盖而忽略诊断，从而延误治疗。本文AD亚组患者对ACTH兴奋试验无反应，提示AI;而FH亚组患者对ACTH兴奋试验呈部分性反应，提示继发性肾上腺功能不全。ACTH兴奋试验正常的患者和接受氢化可的松替代治疗后血液动力学稳定的患者，其基础皮质醇水平也较低(约552±110 nmol/L)，这些患者也被认为AI〔6〕。

　　危重病患者中“一过性ACTH不全”或“继发性肾上腺功能不全”也曾被描述过〔2，3〕，与本研究中的予以氢化可的松替代治疗后血液动力学稳定组的患者相仿。术后老年危重病人容易发生AI的机制较为复杂〔7，8〕，可能是由于：①严重疾病状态下HPAA被最大程度刺激后功能疲软，老年人机体应激能力差;②淋巴细胞生成的 ATCH 分子片段具有生物活性,能竞争ATCH受体而降低肾上腺的反应;白介素6 (IL6)水平低下导致对垂体肾上腺轴的刺激不足;③术后重症患者往往伴有SIRS，会产生某些细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)，在体内抑制垂体对下丘脑促肾上腺皮质激素和ACTH促肾上腺激素的释放。由于术后重症病人SIRS常常是一过性的〔8〕，因此至少可以部分解释术后患者出现一过性AD的原因。

　　值得注意的是，本试验进行经验性氢化可的松替代治疗的25例患者中有10例皮质醇水平正常，ACTH兴奋试验后血液动力学稳定。对于其中的疗效机制并不明确，但是可以补充AI诊断的局限性。测量的血浆皮质醇包括了球蛋白、白蛋白结合的皮质醇和游离的皮质醇;其中游离皮质醇具有生物活性，但也受蛋白结合皮质醇的影响。同时皮质醇水平还受外源性激素、内源性激素、脏器功能(如肝脏疾病)和容量复苏后液体重分布等因素的影响。有些患者尽管予以足够的皮质醇替代治疗但是疗效差，可能是由于术后患者常常伴有这些因素的改变，从而导致疗效不明显。

　　到目前为止，生理剂量糖皮质激素替代疗法还鲜有并发症的报道。生理剂量糖皮质激素替代疗法不增加并发症，尤其对多重感染及胃肠道出血的影响较小，使其在临床应用中具有安全性和更大的可调空间。本研究中氢化可的松治疗组的死亡率(8.0%)明显比非治疗组(19.4%)要低，大量病例证实接受生理剂量的氢化可的松替代治疗后血流动力学明显改善。本研究证实早期诊断AI，及时激素替代治疗有助于降低大剂量升压药物的使用，提高患者生存率。

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