重视膜性肾病的病因诊断

　　作者：李英 林琼真 作者单位：050051 石家庄市，河北医科大学第三医院肾内科，河北省肾脏病研究中心

　　【关键词】 膜性肾病 病因诊断

　　膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是一个病理诊断名词，病变的主要特点是免疫复合物在肾小球基底膜外侧上皮细胞下沉积，引起肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，可形成“钉突”，是成年人肾病综合征最常见的病因。从病因上可分为特发性MN(idiopathy MN)、家族性MN、继发性MN(secondary MN)三大类。特发性MN病因不明，约占MN的2/3;家族性MN仅有很少的报道，并未明确致病基因;另有约1/3的患者发病与系统性疾病、感染、药物、肿瘤等有关称为继发性MN。MN发病机制目前仍未完全阐明，普遍认为主要由免疫机制介导，循环或原位免疫复合物在肾小球上皮下沉积，继而激活补体，形成C5b9膜攻击复合物而引起蛋白尿。特发性MN常找不到致病抗原或抗体，继发性MN中有部分患者能检测到相关的致病抗原或抗体，如狼疮肾炎、乙肝病毒表面抗原、某些肿瘤相关抗原，如癌胚抗原等。特发性MN约1/4～1/3 MN能够自发缓解，但多数需要长程大量的免疫抑制治疗，且对激素治疗相对不敏感，属于难治性肾病综合征的范畴。而多数继发性MN患者去除病因后，MN可迅速缓解，尽快明确病因诊断可避免盲目使用激素和免疫抑制剂带来的不良反应。

　　1 MN病理表现

　　MN免疫荧光特点以IgG及C3为主，沿毛细血管壁颗粒样沉积，可伴有其他免疫球蛋白沉积，但强度较弱。如系膜区免疫荧光阳性则常提示继发性MN，其中C1q、IgA阳性常见于狼疮性肾炎和乙型肝炎病毒相关性肾炎。

　　光镜的病理特点是上皮下免疫复合物沉积，肾小球基底膜弥漫增厚。一般无内皮细胞、系膜细胞及基质或上皮细胞增生，亦无炎细胞浸润，若伴有系膜细胞明显增生则应高度警惕继发性MN。根据病变进展程度分为四期，见表1[1]。

　　2 继发性MN的常见病因[1]

　　见表2。

　　2.1 感染 发病机制不明，与患者本身免疫功能紊乱引起对病原菌的清除能力下降、病原菌的直接肾毒性、病原菌抗原与宿主抗体形成免疫复合物在肾组织沉积等因素有关。理想的诊断标准应该是肾脏病的发生与致病微生物所导致的感染性疾病活动性相关，并随感染性疾病消散而获得缓解，同时肾组织上找到致病微生物相关性抗原或抗体。然而目前除乙肝病

　　表1 MN的病理表现及分期

　　程度 光学显微镜检查电子显微镜检查Ⅰ期肾小球基底膜空泡变性，Masson染色可见上皮下嗜复红蛋白沉积肾小球基底膜基本正常，可见较小而分散的电子致密物沉积，主要位于足突间隙Ⅱ期肾小球基底膜不均匀增厚，钉突样改变，上皮下嗜复红蛋白沉积，颗粒大而弥漫多数电子致密物沉积于上皮下及基底膜内，上皮细胞足突广泛融合Ⅲ期肾小球基底膜明显增厚，链环状结构形成，上皮下多数嗜复红蛋白沉积肾小球基底膜高度增厚，多数电子致密物沉积，系膜基质增生，上皮细胞足突广泛融合Ⅳ期肾小球基底膜不规则增厚，管腔狭窄，系膜基质增多，节段性或球性硬化肾小球基底膜重塑，三层基本结构消失，电子致密物吸收使基底膜呈虫噬样，系膜基质增多，血管腔闭塞，最终发展为肾小球硬化Ⅴ期肾组织病变基本恢复正常肾组织病变基本恢复正常

　　表2 继发性MN的常见病因

　　原因举例感染乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、疟疾、结核、链球菌感染、血吸虫病、丝虫病、囊虫病全身性疾病系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、结节病、强直性脊柱炎、糖尿病肿瘤实体瘤(结肠、胃、肺、肾、乳腺癌)、白血病、淋巴瘤、嗜铬细胞瘤药物或毒物金制剂、汞、青霉胺、非甾体类消炎药、巯甲丙脯酸、丙磺舒其他移植肾复发、甲状腺炎、镰形细胞病、范可尼综合征

　　毒相关性MN外，其他微生物引起肾脏疾病的证据尚未在肾组织中找到。我国最常见的是乙肝病毒相关性MN，其他能引起感染相关MN疾病还有丙型肝炎、HIV、梅毒、EB病毒、疟疾、结核、血吸虫病、丝虫病、囊虫病等，病理常表现为不典型MN。

　　2.2 自身免疫性疾病 常有多系统受累表现，这些患者体内常存在多种自身抗体，可能与肾小球上皮细胞的自身抗原结合产生免疫复合物，激活补体而发生MN。然而目前较为肯定的致病抗体只在狼疮肾炎患者中证实，在其他自身免疫性疾病中还不能确定致病抗体。自身免疫疾病相关性的MN肾脏常常作为全身受累器官的一部分，其活动程度常与原发病的活动程度相关，原发病缓解后，肾脏病多数缓解。临床最常见的是系统性红斑狼疮引起的膜性狼疮性肾炎。肾病理上表现为不典型MN，有较多免疫复合物在多部位沉积。其他可引起MN的自身免疫性疾病还有干燥综合征、类风湿性关节炎、结节病、强直性脊柱炎、银屑病、桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。

　　2.3 肿瘤 关于肿瘤相关性的肾炎，有文献称作“副肿瘤综合征性肾炎”[2]，研究发现在MN的患者中恶性肿瘤的发生率显著高于普通人群，尤其是超过60岁的MN患者中，恶性肿瘤的患病率更高，国外报道高达20%～30%。理论上肿瘤相关性肾病的诊断应该满足以下条件：(1)肾脏病的发生与肿瘤的活动度有关，在手术切除肿瘤或化疗使病情缓解后，MN自然缓解;(2)在肾脏组织上找到肿瘤相关抗原或抗肿瘤抗体在上皮下免疫沉积物中。但目前，只有少数报道证实肿瘤相关性抗原在肾组织中存在。引起肿瘤相关性MN报道较多的实体肿瘤是肺癌和胃肠道肿瘤，还有肾癌、乳腺癌、前列腺癌等。血液系统恶性肿瘤中报道较多的是慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤等[3]。在实体肿瘤引起的肾脏损害中，病理表现为MN者占68%，男性多见，应引起重视。

　　2.4 药物或毒物 其发病机制可有两方面，一是药物引起肾小管上皮细胞损伤，刺激自身抗体产生，由于肾小球上皮细胞有与肾小管上皮细胞相同的成分，抗体与肾小球上皮细胞抗原产生原位免疫复合物，而发生MN。另一方面药物可刺激辅助T细胞克隆增生，导致多克隆B细胞增生产生抗体。临床上肾病的发生常与服药有密切的关系，停用药物尿蛋白可迅速缓解，而且不会复发。病理上除MN表现外伴随小管间质的损害，与肾小球病变程度不平行。在致病药物中需特别注意一些治疗风湿性疾病药物是最常见引起药物性MN的，包括金制剂、青霉胺、非甾类消炎药等。其他相关的药物还有汞、卡托普利、丙磺舒、氟康唑等[4，5]。

　　2.5 其他 如慢性移植物抗宿主病、Castleman病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、糖尿病、镰形细胞病、范可尼综合征等。需注意的是慢性移植物抗宿主病，随着医学的发展，同种异体干细胞移植越来越多的开展，移植物抗宿主病所致MN病例报告越来越多，国内外均有报道，应引起重视，并注意鉴别诊断[6，7]。

　　3 MN病因诊断线索

　　南京军区总医院对836例肾活检病理表现为膜性病变患者的病因进行分析，其中特发性MN占55.7%，继发性者占38.3%。导致继发性MN的病因以自身免疫性疾病最为多见(38.8%)，其次为肝炎病毒感染(36.08%)、肿瘤(11.3%)、药物及毒物(4.1%)。自身免疫疾病中狼疮性肾炎占绝大多数(73.5%)。

　　尽管MN与诸多继发因素有关，但缺乏继发性MN的诊断标准。目前有明确诊断标准的只有狼疮肾炎和乙肝相关性肾炎，对于大多数继发性MN需要通过临床病理联系确定或推测病因诊断。以下一些临床和病理上线索可对诊断有提示意义。

　　3.1 发病年龄 特发性MN好发年龄约在30～50岁，儿童少见，发病率不足5%。对于儿童患者出现的MN，应多考虑一些继发因素，如感染相关的MN，最常见的是HBV，其他还有HCV、EB病毒等。而在超过50岁的老年人中，MN与恶性肿瘤尤其是实体瘤的相关性大大提高。对于超过50岁的MN患者应该进行常规肿瘤筛查，包括肿瘤标志物、胸片、甚至肠镜、支气管镜等的检查[8]。

　　3.2 MN发病与继发因素的相关性 继发性MN的发病与病因之间常常有密切的相关性，如药物或毒物所致的MN以及恶性肿瘤相关性MN，肾脏病的病情常随着原发病因的发生而发生，去除病因则多数病情快速缓解。在实体肿瘤相关的MN中，40%～45%患者肾脏临床表现出现在肿瘤诊断之前;两者同时诊断者约占40%患者，另外15%～20%患者两者诊断时间相距甚远。但绝大多数病例中，两者诊断的时间相距在12个月之内。因而对于恶性肿瘤相关MN的高危患者应加强随访，定期作肿瘤的筛查[2]。

　　3.3 病理 不典型MN常提示为继发性MN，包括较多的免疫复合物沉积，尤其是IgM、IgA、C1q的沉积;还有肾小球内细胞明显增生，如毛细血管内和毛细血管外细胞增生;以及中性粒细胞浸润较多时，需除外继发性MN。有学者报道肿瘤相关性MN肾小球中会有较多的中性粒细胞浸润，若浸润白细胞超过8个/球，则诊断肿瘤相关性MN的特异性可达75%、敏感性为92%，这值得进一步研究[9]。另外小管间质改变与肾小球病变不匹配，如早期MN患者极少出现严重的小管间质损伤，如果能除外特发性MN合并血管病变或小管间质肾病的情况，就要考虑继发性因素导致的MN。

　　需注意的许多情况下继发性MN和特发性MN在形态学上是很难区分的，尤其是肿瘤相关性MN。有作者提出[10]，IgG亚型和免疫复合物的沉积方式可能对继发性MN的诊断有帮助，如特发性MN IgG沉积以IgG4为主，IgG1较弱;膜型狼疮肾炎中以IgG1沉积为主，几乎没有IgG4的沉积;而肿瘤相关性MN IgG的主要亚型为IgG1和IgG2[2]。电镜下特发性MN上皮下电子致密物常常排列较紧密、规则，而继发性MN电子致密物分布散在，其间可穿插距离较大的未受累的肾小球基底膜。

　　尽管以上线索可能有助于继发性MN的诊断，但许多情况下由于形态学和临床表现与特发性MN极其相似，又缺乏明确的诊断依据常给诊断带来困难，医师在工作中应提高认识，除对患者要进行详细的病史询问及细致的检查外，还要进行严密的随访，减少临床工作中的误漏诊。

　　【参考文献】

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　　2 Ronco PM. Paraneoplastic glomerulopathies: New insights into an old entity. Kidney Int, 1999, 56:355377.

　　3 Iwanaga N, Kamachi M, Fujikawa K, et al. Membraneous glomerulonephritis and nonHodgkin’s lymphoma in a patient with primary sjogren’s syndrome.Intern Med,2007,46:191194.

　　4 Sugimoto T,Aoyama M,Kikuchi K,et al.Membranous nephropathy associated with the relatively selective cyclooxygenase2 inhibitorEtodolac,in a patient with early rheumatoid arthritis.Internal Med,2007,46:10551058.

　　5 Shin GT, Yim H, Park J, et al. Membranous nephropathy associated with fluconazole treatment. Am J Kidney Dis, 2007,49:318322.

　　6 Reddy P, Johnson K, Uberti JP, et al. Nephrotic syndrome associated with chronic graftversushost disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transpl, 2006,38:351357.

　　7 Terrier B, Delmas Y, Hummel A, et al. Postallogeneic haematopoietic stem cell transplantation membranous nephropathy: clinical presentation, outcome and pathogenic aspects. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22:13691376.

　　8 Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet, 2003, 362:629639.

　　9 Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D， et al. Membranous nephropathy and cancer: Epidemiologic evidence and determinants of highrisk cancer association. Kidney Int, 2006, 70:15101517.

　　10 吴义超，刘志红，苏健等.特发性膜性肾病的分子病理特征.肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12：153155.