白细胞介素-6及其基因多态性与2型糖尿病

　　作者：高立超,郭晖　　作者单位：吉林大学第一医院内分泌科,吉林 长春 

　　【关键词】 白细胞介素-6; 2型糖尿病

　　白细胞介素-6(IL-6)是一种多效性细胞因子，参与人体的多种生物学过程。研究表明，2型糖尿病(T2DM)是一种慢性炎症状态，IL-6作为一种炎症因子，其与T2DM的关系成为研究的热点。我们在文中简要综述了IL-6的来源、生物学作用、作用机制、与2型糖尿病相关的基因位点的研究进展。

　　1 IL-6的生物学特性

　　人IL-6前体为212肽，包括一段28肽的信号肽，转录后修饰时有N糖基化、O糖基化和磷酸化，成熟的IL-6含有184个氨基酸残基，分子量为26kd。

　　IL-6来源于机体的多种细胞，包括免疫系统细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肝细胞等，基础状态下，血中IL-6主要由脂肪组织分泌，约占15%～35%左右。此外，胰岛β细胞也可自分泌IL-6。许多因子可刺激IL-6的分泌，如IL-1、IL-2、INF、PDGF、LPS、胰岛素、儿茶酚胺等，相反，糖皮质激素、性激素、IL-4、IL-10可抑制IL-6的表达。

　　IL-6参与了人体的许多生物学过程，如参与免疫应答，诱导肝细胞的急性期反应，调节体温、参与炎性反应、调节肿瘤细胞的生长，促进造血,调节神经内分泌系统等。

　　2 IL-6与2型糖尿病的关系

　　较多的研究报道T2DM是一种慢性炎性状态，作为炎性因子，IL-6可能参与了此种状态。Pickup[1]等发现T2DM患者血清TNF-a和IL-6较非DM健康者升高。Leinonen[2]等亦发现，T2DM患者血清C-RP, IL-6和SAA等炎性标记物较非DM健康者升高，且所有炎性标记物与胰岛素敏感指数呈负相关。用大剂量的阿司匹林治疗2型糖尿病患者2周，发现空腹血糖降低了25%，三酰甘油降低了50%，CRP浓度降低了15%，而这些改变均独立于血胰岛素浓度的改变[3]。Barbara Thorand[4]等观察到炎性过程在女性2型糖尿病患者的发病过程中是特别重要的。他们发现CRP及IL-6的水平可预测女性2型糖尿病患者糖尿病的发生。人们所熟知的IL-6的作用机制之一就是IL-6与靶细胞表面的特异性受体(IL-6R)结合而发挥其生物学作用。IL-6R由两条多肽链组成:α链即配体结合链,β链即信号传导链(gp130),IL-6首先与α链低亲和力连接,然后复合物募集gp130形成具有信号传导功能的高亲和力复合物IL-6/IL-6R a/gp130，此复合物激活JAK激酶，使gp130的酪氨酸残基磷酸化，从而激活STAT3/STAT1和SHP2/EPK/MAPK信号转导途径，导致相关靶基因的转录增加[5],如gp130,STAT3,SOCS1/3等。在这些靶基因中可能最引人注意的与T2DM相关的就是细胞因子信号抑制剂3(SOCS3)， SOCS-3可竞争性的结合胰岛素受体(IR)的960位酪氨酸残基，从而占据了IRS的结合位点，使下游的胰岛素信号传导受阻;SOCS-3亦可以作为接头蛋白，结合IRS并使之泛素化，从而易于被蛋白酶体识别和降解，降低IRS的水平，影响胰岛素信号传导[6]。此外，IL-6与瘦素(Leptin)具有相同的转导通路[7]，与瘦素竞争性结合STAT，导致瘦素抵抗，而瘦素可抑制胰岛素的分泌，从而促进糖尿病的发展。有学者研究发现在重症胰腺炎的患者中，血浆IL-6的浓度明显升高，且白细胞介素6在预示胰腺炎发展成重症胰腺炎的敏感性上达到77.7%[8]，而重症胰腺炎的患者都有不同程度的胰腺β细胞的受损，这也提示我们IL-6与糖尿病的发生有密切的相关性。

　　3 IL-6基因多态性与2型糖尿病

　　IL-6的基因位于7P21，具有5个外显子，4个内含子。Hamid[9]的研究发现-174G等位基因和胰岛素抵抗有关, -572位点C等位基因能在葡萄糖耐量试验中提高胰岛素的释放。Testa R[10]等认为IL-6 174G/C基因多态性影响了血浆IL-6的水平和胰岛素抵抗之间的联系。由于血浆中大部分的IL-6来源于脂肪组织，故IL-6基因多态性可能通过影响脂肪组织的代谢影响血浆中IL-6的水平[11]。Kilpinen S等[12]认为新生儿由于没有接触外源性抗原，所以他们体内的IL-6完全由基因进行调控，事实上他们的实验研究也发现了新生儿体内的IL-6水平要高于成人，而且-174C/C基因型携带者血中IL-6的水平要高于G基因携带者。

　　目前，对与T2DM相关的IL-6基因多态性的研究主要集中在启动子区域的-174G/C，-573G/C，-597G/A部位，而结果却不一致。Vozarova B[13]等首先报道了IL-6基因多态性与T2DM有关，他们对本土美国人和西班牙高加索人进行研究，发现-174G等位基因与T2DM相关。Illig T等[14]在704名德国人中的研究也得出了同样的结论(OR=1.51， 95%CI=1.11-2.07,P=0.0096),但这种相关性仅在男性和BMI<28.7kg/m2者中存在。此外，llig T等[14]还发现-597G等位基因与T2DM相关(OR=1.56,95%CI=1.13-2.15,P=0.0069)。Hamid YH等[15]在7553名丹麦人中的大规模研究发现-572G/G与T2DM相关，但是它的对照组不处于Hardy-Weinberg 平衡，这使得它的结果可能是一种假阳性。在这个研究中，Hamid YH等[15]还进行了混合型与单倍型的分析，发现少见的AGC/GCG(G C G分别对应-597 -572 -174)与T2DM相关。与糖耐量正常者相比，T2DM患者中GCG的频率更高。最近， Huth等[16]对21个出版和未出版的相关研究进行荟萃分析，发现与IL-6 -174G/G携带者相比，携带C基因的个体发生T2DM的风险降低了9%，即IL-6 -174C基因与T2DM风险降低有关。这是迄今为止在IL-6基因多态性与T2DM关系方面所进行的最大的研究分析，而且所选择的对象除一个研究外，其余均为高加索人，实验对象在年龄、性别、BMI等方面均进行了匹配，这使得它的结果具有较大的可信度。

　　与上述研究结果相反，另外的一些研究具有不同的结论。Kubaszek A等[17]在芬兰人中进行的前瞻性研究发现同时具有IL-6的-174C/C基因型和TNF基因的-308A基因型的IGT个体，比不具有这些基因型的个体有2倍以上的发展成T2DM的风险。Mohlig M[18]等在德国人中进行的研究表明BMI>28 kg/m2的个体中，-174G/C基因型为CC者与T2DM相关。Qi L等[19]对2691名T2DM患者和3237名对照者进行的对照分析也没有发现IL-6基因多态性与循环中IL-6的水平和患T2DM的风险有实际上的联系。 Herbert A[20]等对182个家族的1 428名个体进行的研究发现IL-6基因的-174G/G基因具有更低的发生T2DM的风险。

　　总之，关于IL-6基因多态性与T2DM的关系的研究的结果是有争议的，其原因可能有以下几点。

　　首先，不同种族正常人群中IL-6基因型分布频率不同。以-174位点为例，llig T[14]等在704名德国人中的研究发现-174位点存在CC、GC、GG，其频率分别为0.174、0.508、0.318，其中C基因频率为0.428，G基因频率为0.572。Mohlig M[18]等对564名德国人进行研究发现C-174G位点CC、GC、GG的频率分别为18%、55%、27%。Hamid YH[9]对4401名高加索健康人中的研究发现CC、GC、GG的频率分别为23.2%、48.5%、28.3%。由于基因型的分布不同，就可能导致同一变异产生不同的效应。 因此，在不同人种中进行同样的研究是十分必要的。

　　其次，我们发现在同一人种中，如llig T[14]和Mohlig M[18] 的研究，由于BMI的不同，所得出的结果不同。在BMI<28.7 kg/m2的个体中，-174G等位基因与T2DM有关，而在BMI>28 kg/m2的个体中，-174C/C基因型与T2DM相关。这提示我们IL-6基因可能存在其他区域的变异导致了IL-6基因多态性与T2DM相关。由于大多数的研究仅限于IL-6基因启动子区域的变异，而IL-6基因的其他调控区、外显子等的变异都可以影响IL-6的转录，进而使循环中IL-6浓度改变，而这些区域的变异是我们在研究中不能控制的。还有这样的可能性，即IL-6基因多态性与其他因素联合起来发挥作用，有研究发现单独的-174C/C不增加T2DM的风险，但它与TNF -308A联合起来就与T2DM相关。 因此，我们在同一人种中进行IL-6基因多态性与T2DM的关系的研究时，可以把BMI作为变量进行亚组分析，或者把基因多态性与其他一些因素结合起来同时进行分析，可能有助于我们发现一些有意义的结果。

　　再次，各个研究由于目的不同，选择的变量不同，导致在某些方面结果没有可比性。如Illig T[14]的研究，把BMI作为了联合变量进行亚组分析，而Hamid YH[9]和Huth[16]等却把BMI作为固定的因素进行了匹配。其他的因素如样本量、年龄、性别分布、检测方法、判断标准等的不同都可能影响研究的结果。

　　最后,即使不存在IL-6基因的变异，IL-6与受体结合后的转导途径上的任何一点异常都可能向细胞内传递错误的信息，从而干扰胰岛素信号的转导，促进糖尿病的发生。

　　除与T2DM相关外，目前陆续有研究报道IL-6基因多态性与其他一些疾病也有关系，如关节炎、骨髓瘤、冠心病等，但大多数集中在对-174位点的研究上。此外，Agata Kubaszek[21]等发现IL-6 -174G/C基因多态性与能量代谢相关。

　　总之，关于IL-6基因多态性与T2DM的关系的研究目前还只是处于初级阶段，我们还不能从现在的研究中得出究竟哪个部位的变异与T2DM相关。IL-6基因多态性是独立作用于机体导致糖尿病等疾病还是与其他因素共同影响机体都是未知的，这就要求我们进行进一步的更加深入的研究，从而可能为糖尿病的预防、诊断及治疗开辟一种新的途径。

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