糖尿病下肢血管病变与血清基质金属蛋白酶1、C反应蛋白的相关性研究

　　作者：姚春莉　　作者单位：250001 济南市，山东中医药大学第二附属医院内分泌科

　　【摘要】目的 探讨血清基质金属蛋白酶1(MMP1)、C反应蛋白(CRP)与2型糖尿病(NIDDM)下肢血管病变的关系。方法 合并下肢血管病变的NIDDM患者60例(研究组)进行彩色多普勒超声检查，以评价血管形态学、动力学改变;随机选取64例无下肢血管病变的NIDDM患者作为对照组，测定2组患者血清MMP1、CRP水平。结果 研究组血清MMP1、CRP水平明显高于对照组(P<0.01);研究组踝肱指数(ABI)明显低于对照组(P<0.01)。结论 血清MMP1、CRP水平与2型DM下肢血管病变的发生密切相关，一定程度上可以预测血管病变的严重程度。

　　【关键词】 糖尿病,基质金属蛋白酶,C反应蛋白,下肢 血管病变 相关性

　　下肢血管病变是糖尿病(DM)、特别是2型糖尿病(NIDDM)的常见并发症，其发病率、致残率高，目前临床仍缺乏有效的预防和治疗方法。DM下肢血管病变常常多阶段累及胫、腓动脉，引起缺血性疼痛和间歇性跛行，甚至溃疡、坏疽，以致于截肢。血清基质金属蛋白酶(MMP)具有促进炎细胞浸润、平滑肌细胞增生和新生血管形成作用，而C反应蛋白(CRP)是一种非特异性的急性炎性标记物，两者在动脉硬化的过程中发挥着重要作用。本研究旨在探讨MMP1、CRP与糖尿病下肢血管病变的关系，为糖尿病血管病变的预防提供理论依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本组124例为我科2006年3月至2008年12月住院治疗的DM患者，所有患者均符合NIDDM 1999年WHO诊断标准[1]，其中DM合并下肢血管病变组60例(研究组)，男32例，女28例;年龄35～76岁;平均年龄48.5岁;糖尿病无下肢血管病变组64例(对照组)，男41例，女23例;年龄41～82岁，平均年龄49.8岁。研究组患者均有不同程度的下肢觉冷，间歇性跛行，足背动脉波动减弱或消失，足部溃疡等症状;彩色多普勒超声显示下肢血管均有不同程度的病变，包括斑块、内膜增厚、血管硬化、血管狭窄、血流缓慢等。2组性别比、年龄结构方面均有可比性。

　　1.2 方法

　　患者取仰卧位，双下肢置于同一水平，采用彩色多普勒超声诊断仪判定血管病变，包括动脉内膜厚度、血管狭窄、斑块，以及动力学指标，如峰值血流速度(Vmax)，平均血流速度(Vmean)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、踝肱指数(ABI)。所有患者于超声检查当天空腹采取静脉血 5 ml，静置 30 min 后，以 3 000 r/min 的速度离心 15 min，分离血清，-20 ℃ 冰箱保存。应用酶联免疫吸附法(美国DSL公司试剂盒)检测CRP、MMP1;同时用全自动生化分析仪测定血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平。

　　1.3 统计学分析

　　应用 SPSS 13.0 统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 2组生化指标比较

　　研究组TC、CRP、MMP1明显升高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);2组血糖、TG、HDLC水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。表1 2组生化指标比较(略)注：与对照组比较，*P﹤0.01

　　2.2 2组血管形态学及动力学比较

　　研究组可见不同程度的血管内膜增厚、血管狭窄及斑块形成。ABI研究组(0.76±0.14);与对照组(1.11±0.09)比较差异有统计学意义(P<0.01)。

　　3 讨论

　　随着人口老龄化的加剧，DM的发病率逐年升高，DM并发症的预防和治疗已成为DM治疗中的热点和难点。DM合并外周血管病变已成为目前DM致残的主要因素之一，其患病率已达18%，而DM下肢血管病变是常见并发症，可导致糖尿病足病及下肢坏疽;我国DM患者下肢血管病变发生率为5.0%、且NIDDM较1型糖尿病更常见[2，3]。因此，探讨NIDDM下肢血管病变的发病机制、尽早监测、提前预防至关重要。

　　炎症在动脉硬化发生发展中的作用目前已达成共识，CRP是一种非糖基化聚合蛋白，是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标。本组资料显示DM合并下肢血管病变组血清CRP水平明显高于单纯糖尿病患者，提示CRP可能是NIDDM血管病变的危险因子，进一步证实炎症参与了NIDDM血管病变的发生、发展。CRP通过激活补体系统、刺激单核细胞产生组织因子、降低内皮细胞血管活性物质的反应性而促发血管硬化的发生。最近研究表明CRP能直接诱导内皮细胞产生血浆纤溶酶原激活抑制物1(PAI1)mRNA和蛋白的表达、增加其活性，同时抑制一氧化氮合酶的表达和释放从而诱导血栓形成和血管收缩，导致血管病变[4];另外血清高水平CRP可损伤血管内皮功能，诱导内皮细胞粘附分子的表达[5]。

　　MMP是一种可降解的细胞外基质内肽酶家族，可由炎性细胞、肿瘤细胞产生。研究表明MMP与心肌缺血再灌注损伤密切相关，MMPS激活后发挥降解细胞外基质成分的生物学作用，从而导致疾病的发生、发展。MMP1是MMP家族中表达最高的胶原酶，可降解Ⅰ型和Ⅰ型胶原蛋白，而Ⅰ型和Ⅰ型胶原蛋白是血管内膜和粥样硬化纤维帽的主要结构蛋白。动脉粥样硬化内膜、斑块边缘、泡沫细胞积聚处，MMPS1的表达均增加[6，7]。本组资料显示NIDDM下肢血管病变患者血清MMP1水平明显高于单纯糖尿病患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。因此，血清MMP1水平可反映NIDDM患者血管病变程度，其可作为DM血管病变的一个较可靠的参考指标。本组资料亦显示，DM合并下肢血管病变患者血清TC水平明显高于不合并下肢血管病变的DM患者(P<0.01 )，而血糖、TG、HDLC水平在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。

　　综上所述，NIDDM患者的诊治过程中，应密切检测患者的血清TC、CRP、MMP1水平，同时在积极降血糖、降血压、降血脂的同时，控制CRP、MMP1水平，以预防或延缓下肢血管病变、降低糖尿病患者的致残率。

　　【参考文献】

　　1 World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus.Report of a WHO consultation.Geneva：World Health Organization，1999.

　　2 井源，李建军，韩婷，等.糖尿病外周动脉并发症研究进展：第42届欧洲糖尿病协会年会侧记.中国慢性病预防与控制，2007，15：179180.

　　3 中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志，2003，11：232238.

　　4 Sridevi D，Dan YX，Ishwarlal J.CReactive protein increases plasminogen activator inhibitor1 expression and activity in human aortic endothelial cells：implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis.Circulation，2003，107：398404.

　　5 Vincenzo P，James TW，Edward THY.Direct proinflammatory effect of Creative protein human endothelial cells.Circulation，2000，102：21652168.

　　6 Galina K，Uwe S，Elena R，et al.Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases1 and invulnerable human atheromatous plaques.Circulation，1999，99：25032509.

　　7 Seppo T，Kevin D，Marina F，et al.Interstitial collagenases expression in human carotid atherosclerosis.Circulation，1995，92：13431398.