炎症相关因子与糖尿病肾病

　　作者：李新胜　　作者单位：061001 河北省沧州市中心医院内分泌科

　　【关键词】 糖尿病

　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病严重的微血管并发症之一 ，研究表明[1]2型糖尿病及DN的产生与体内炎症有关。免疫炎症反应细胞、细胞因子、急性期反应蛋白及凝血因子等炎症反应因子在2型糖尿病肾脏损害中发挥重要作用。本文就C-反应蛋白(C-RP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、脂联素及纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)部分炎症反应因子在DN的发生、发展中的作用进展综述如下。

　　1 C-RP

　　C-RP是一种由肝脏合成非糖基化的聚合蛋白。受遗传因素、激活的单核细胞、成纤维细胞及某些细胞因子如IL-1, TNF-α,IL-6等的调节。高敏(hs)C-RP是机体存在亚临床炎症的血清学标志之一[2]。

　　较多研究发现,2型糖尿病患者的微量白蛋白尿与慢性低水平炎症相关联。Stehouwer等[3]对328例2型糖尿病患者随访9年,观察了慢性低水平炎症及内皮功能紊乱与尿微量白蛋白排泄率(UAER)之间的关系,结果显示,C-RP随着UAER的增加而增加,且独立于易导致UAER的危险因素如高血压、高血糖等。国内何冰等[4]。针对2型糖尿病患者进行研究，发现糖尿病组、DN组患者血C-RP、α1-酸性糖蛋白、铜蓝蛋白等随UAER的增加而增加，表明2型糖尿病急性时相反应的程度与DN的阶段密切相关，慢性炎症反应的强度与糖尿病肾脏损害的程度平衡。

　　C-RP介导炎症反应的可能机制包括：在DN肾组织中核苷二磷酸脱氢酶含量下降,致机体存在明显的氧化应激，产生大量反应氧中间产物(ROS),ROS一方面直接损害血管壁导致血管炎症,另一方面通过低密度脂蛋白(LDL)过氧化产生氧化LDL,间接导致血管炎。C-RP也能直接诱导内皮细胞产生血浆PAI-1mRNA和PAI-1蛋白的表达,并使其活性增加,同时抑制扩血管物质一氧化氮(NO)酶[5]，通过影响内皮细胞使内皮功能受损。因此,DN时C-RP可能造成了肾血管内皮细胞和系膜细胞的损害,进而引起UAER增加，提示血管炎症在DN发病机制中起重要作用。

　　2 TNF-α

　　人TNF-α是由233个氨基酸组成,分子量为26KD的蛋白质,具有许多重要的生物学功能。近年来对TNF-α在DN中作用的研究取得了一些进展。

　　高糖、非酶糖基化终末产物(AGEs)及其与IgG交联产物、代谢紊乱,均可刺激肾脏局部释放TNF-α。许多实验[6]均证实,TNF-α可刺激糖尿病大鼠和患者血浆中肾小球诱生型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA的表达,使iNOS活化,iNOS一旦被激活则可长时间大量合成一氧化氮(NO),大量增加的NO具有细胞毒性作用,导致病理性血管组织损伤。因此 TNF-α参与高浓度NO导致糖尿病肾病早期肾小球血流动力学异常。TNF-α能刺激肾小球系膜细胞产生氧自由基,从而使过氧化脂质代谢产物增多,在培养的人肾小球系膜细胞中，可诱导前列腺素(PG)、白三烯、IL -1和血小板活化因子(PAF)等炎性介质的合成。Askari等[7]研究发现TNF-α可通过酪氨酸激酶增强血管紧张素(AT)Ⅱ诱导的PG12和PGE2的合成;提高系膜细胞、单核细胞趋化蛋白-1的分泌。以上均造成细胞内膜损伤,增加细胞外基质成分增加。TNF-α也能刺激胶原的产生和成纤维细胞的增殖。TNF-α通过损伤内皮细胞及刺激细胞外基质,激活内源性凝血机制;能够减少血浆溶酶原激活物的合成,导致肾小球毛细血管内血栓和纤维素样物质的生成,直接引起肾小球结构和功能异常。

　　3 PAI-1

　　PAI-1是调节纤溶活性的关键因子，是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)主要的生理抑制因子。糖尿病患者存在程度不同的纤溶系统的异常，即PAI-1在血浆中水平升高纤溶活性下降。

　　高胰岛素血症、高糖、AGEs均能上调肾脏PAI-1表达，高糖还可通过增加AT II及激活TGF-β间接增加PAI-1。多种因素导致糖尿病患者血清PAI-1水平增加(尤其是肾脏局部PAI-1增多)是引起DN的重要原因。通过基因转染技术使PAI-1基因在肾脏中定位表达,结果显示,随PAI-1表达水平增加,局部出现细胞外基质(ECM)过度积聚[8],在肾小球纤维化区域也可检测出PAI-1表达增高。DN患者血清PAI-1水平明显增高,使t-PA活性下降,致纤溶活性降低。也有研究认为，DN 患者纤溶活性降低可能与纤溶酶原被糖基化致活性受到抑制有关。肾组织内t-PA主要参与肾小球及血管内血栓溶解及基质降解,u-PA主要参与肾小管间质的基质降解, PAI-1还可抑制u-PA的丝氨酸蛋白酶活性，阻止纤溶酶原向纤溶酶转变。 PAI-1表达增多使PA活性下降,基质降解障碍,ECM进行性积聚，是DN发生发展的重要病理基础。

　　4 IL-6

　　IL-6作为急性时相反应的调节因子, 可通过旁分泌或自分泌形式与肾小球系膜细胞上的IL-6受体结合,刺激肾小球系膜的增殖和细胞外基质的产生;还可以作用于血管内皮细胞,诱导其表达粘附因子和促凝血因子,粘附炎症细胞,促进血管内血栓形成,增加毛细血管通透性,从而促进糖尿病肾病的发生发展。

　　许多研究认为尿IL-6主要来源于肾脏,在病理情况下,肾脏组织中IL-6分布出现异常,尿IL-6水平将升高,因此其含量变化能反映IL-6在肾脏组织中的表达程度[9]。黄静泽等[10]研究结果显示, 无论是UAER正常的糖尿病患者,还是伴有微量白蛋白尿的早期DN患者,其外周血和尿IL-6水平均高于正常对照组,且血尿IL-6水平均与病程呈显著正相关,而与空腹血糖不相关,提示患者体内IL-6水平升高不是由于短期血糖波动的结果,而是一个长期慢性的过程。早期DN患者尿IL-6水平明显升高,与UAER呈正相关,说明DN患者肾组织表达高水平的IL-6可能参与了DN发生发展的病理生理过程。另有文献报告[11],应用抗IL-6抗体,既可抑制肾脏系膜细胞分泌IL-6,又可抑制系膜增殖,这进一步说明IL-6在肾病脏损害过程中发挥了重要的作用。

　　5 脂联素

　　脂联素是脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白质，具有改善胰岛素抵抗、降糖及抗炎等作用。脂联素与肾脏病的关系也很密切,血浆脂联素浓度在各种肾脏病患者中均有变化,且与肾功能损害的严重程度密切相关。

　　到现在为止,关于血脂联素和DN关系的研究很少。Looker等[12]在有2型糖尿病的Pima印地安人中所作的研究表明血脂联素水平在糖调节受损或糖尿病病程少于10年的患者中最低;在糖尿病病程至少10年的患者中最高;在糖尿病患者中,尿白蛋白/肌酐比率(ACR)和血肌酐水平均与脂联素水平呈正相关;根据尿白蛋白分组(正常蛋白尿组、微量蛋白尿组、大量蛋白尿组)后,大量蛋白尿组的脂联素水平最高而正常蛋白尿组的水平最低。也就是说,在糖尿病患者中,血脂联素水平与异常的肾功能和糖尿病病程呈负相关。Koshimura等[13]对不同阶段DN患者进行血脂联素水平检测，发现大量蛋白尿组的脂联素水平显著升高。还研究评估了脂联素水平与糖尿病肾病的发病机制的关系,首次证明了脂联素从尿液中排泄,并发现在进展期的糖尿病肾病患者中,尿脂联素排泄和循环中脂联素均增高,在轻度肾病和进展期糖尿病肾病患者中,尿脂联素和血脂联素水平呈正相关,提示脂联素可能可以改善有慢性肾病患者的血管损害。

　　综上所述，目前对免疫炎症反应在DN的发生、发展中作用的研究逐渐深入，为早期诊断治疗DN提供新的思路和依据。但多种炎症反应因子作用机制、相互关系及有效的抗炎治疗手段尚有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　1 Friedman AN, Hunsicker LG, Selhub J, et al. Clinical and nuitritional correlates of C-reactive protein in type 2 diabetic nephropathy.Atherosclerosls,2004,172:121-125.

　　2 Hashimoto H, Kitagawa K, Hougaku H, et al. C-reactive protein is an independent predictor of the rate of increase in early carotid atherosclerosis. Circulation,2001,104:63-67.

　　3 Stehouwer CDA, Gall MA, Twisk JW, et al. Increased urinary albumin excretion, endothelial dysfunction,and chronic low-grade inflammation in type 2 diabetes: progressive, interrelated, and independently associated with risk of death. Diabetes,2002,51:1157-1165.

　　4 何冰，韩萍，吕先科.2型糖尿病患者急性时相蛋白与糖尿病肾病的关系.中华内分泌代谢杂志，2003，19：262.

　　5 Devaraj S, Xu DY,Jiala L. C-reactive protein increases plasm inogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis.Circulation,2003,107:398-404.

　　6 Sugimoto H, Shikata K, Wada J, et al. Advanced glycation end products-cytokine-nitric oxide sequence path way in the development of diabetic nephropathy: aminoguanidine a meliorates the over expression of tumor necrosis factor alpha and inducible nitric oxide synthase in diabetic rat glomeruli.Diabetologia,1999,42:878.

　　7 Askari B, Ferreri NR. Regulation of prostacyclin synthesis by angiotensinⅡand TNF-Alpha in vascular smooth muscle. Prostaglandins Other Lipid Mediat,2001,63:175-187.

　　8 秦蓉,张农,陈广平,等.肝素对大鼠系膜细胞增殖和PAI-1表达的影响.复旦学报医学版,2002,29：247-250.

　　9 曾丽霞,孙林,李幼姬,等.白细胞介素6在狼疮性肾炎患者小管间质的表达及其意义.中华肾脏病杂志,1997，13:140.

　　10 黄敬泽,王健,黄培基,等.Ⅱ型糖尿病患者血、尿白介素-6变化的意义.中国免疫学杂志，2002，18：728-729.

　　11 秦文敬.糖尿病肾病患者与相关细胞因子水平的变化.放射免疫学杂志，2005，18：191.

　　12 Looker HC, Krakoff J　,Funahashi T, et al.　Adiponectin　concentrations　are　influenced　by renal function and diabetes　duration in Pima Indian with Type 2 diabetes.J　Clin Endocrinol　Metab,2004,89：4010-4017.

　　13 Koshimura J, Fujita H,　Narita T,　et　al.　Urinary　adiponectin　excretionis　increased in patients with overt diabetic nephropathy. Biochem and Biophys Res Commun,2004,316:165-169.