急性肝功能衰竭肝移植手术时机的探讨及预后分析

急性肝功能衰竭(acute1iver failure,ALF)起病急,病情凶险,治疗时间窗短,内科治疗病死率高达80%。肝移植是挽救不可逆转性急性肝功能衰竭患者的最有效选择。但关于手术时机的选择,目前仍存在争议。回顾性分析 50例因急性肝功能衰竭行肝移植手术患者的临床资料,总结影响围手术期预后的危险因素,指导手术时机的选择。

资料与方法

—、 一般资料

中山大学附属第一医院2005年3月至2010年6月收治50例急性肝功能衰竭患者接受肝移植手术,其中男43例,女7例 ,年龄 26~68岁 ,中位年龄44岁。病因包括乙型肝炎伯例,乙型合并丙型肝炎病毒感染者2例和药物性肝损伤者2例。诊断标准[1]:既往肝功能正常的患者,26周以内出现凝血异常(国际标准化率INR≥1.5)和不同程度的意识障碍(肝性脑病);患 者可出现极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重的消化道症状;B超检查通常表现为肝脏进行性缩小。

二、 术前情况

50例患者术前均无明确感染征象,均合并腹水,并伴有不同程度(Ⅱ~Ⅳ期)的肝性脑病。凝血

酶原国际标准化比值INR在 1.5~5.1之问,血清总胆红素 (TBi1)在173~954 umol/L之间。Child~Pugh分级均为 C级,MELD评分在22~27之间。术前 MELD评分计算方法为 3.8× loge(胆红素umol/L×0.058)+11.2× loge(国际标准化比值INR)+96×loge(肌酐umol/L×0.011)+6.4×(病因学:胆汁淤积型或酒精性肝硬化为0,其他原因为1)[2]。术前合并肝肾综合征者8例;12例患者行多次血浆置换治疗。

三、 手术情况

手术方式采用经典式原位肝移植32例 ,改良背驮式原位肝移植18例 ,均未行静脉旁路转流。3例供肝为亲属活体右半肝,1例为左半肝、右半肝亲属活体双供肝,其余供肝均为尸肝。1例供、受体ABO血型不符,其余供、受体血型均相符。

四、 免疫抑制治疗方案

术中及术后第4天采用舒莱诱导;术后采用环孢素或 FK506和类固醇激素二联免疫治疗方案。术前合并乙肝者,术后常规使用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发。

五、 分组方法

收集患者的一般临床资料及术前生化、 肝功等指标,按肝移植术后出院情况分为预后良好组和预后不良组。其中,预后良好组定义为术后恢复良好,出院时生命体征平稳,肝功能恢复正常者;预后不良组定义为术中或术后早期住院期间死亡,还包括术后因严重并发症放弃治疗自动出院者。

六、 术后随访

随访时间从肝移植术后开始截止至2012年6月1日,通过门诊、电话等方式进行。6个月内未到门诊随访、 电话无回应者视为失访。随访至患者死亡或本研究终止时。记录死亡时间、 死亡原囚及失访时问。

七、 统计学分析方法

采用 SPSS13.0统 计软件进行统计分析。计量资料均数以x±s表示,组间比较采用成组t检验,计数资料组间比较采用X2检验。将单因素分析有显著意义的变量引人 Logistic逐步回归模型进行多因素分析,筛选出影响术后早期预后的独立危险因素。

结 果

一、 术后生存情况

50例患者中,术后共有 11例患者死亡,围手术期生存率78%。死亡原因分别为肺部感染5例、肾功能衰竭3例、多器官功能衰竭 I例、消化道出血1例、原发移植物无功能1例。2例术前合并肝性脑病Ⅳ期的患者术后一直未醒,最终均死于肺部感染;1例供受体 ABO血型不符患者术后出现轻度急性排斥反应,经激素冲击治疗后治愈出院Ⅱ例因急性排斥反应经激素冲击、 ATG冲击等治疗无效后,手术后第45天紧急行再次肝移植术,术后恢复良好;2例患者术后因腹腔大出血行急诊剖腹探查止血术,术中发现 1例为肝后下腔静脉吻合口出血,1例为胃十二指肠动脉结扎线头脱落出血,术后均顺利出院;1例患者术后因胆漏于第 4天行胆肠吻合术,术后恢复良好。

随访时间为2~36个月,中位时间21个月,患者全部获得随访。随访期间共有3例患者死亡。2例分别于术后第 6、11个月死于严重肺部感染,1例于术后26个月死于慢性排斥反应合并胆道感染,余患者均存活,术后 1、3年累积生存率分别为74%、72%(图 1)。

二、 统计分析结果

单因素分析提示,患者年龄、术前血清总胆红素、PT、INR、血清肌酐、MELD评分、肝性脑病分期与预后相关。而性别、血氨、白蛋白水平、肝酶与围手术期预后无关(表 1)。

多因素分析提示,患者年龄≥65岁、INR≥3.5、肌酐≥2.5mg/dl、 MELD≥40分是影响患者围手术期预后的独立危险因素。年龄≥65岁患者围手术期死亡的优势比0R值为8.53;术前INR≥3.5患者手术死亡优势比OR值为5.64;血肌酐≥2.5mg/dl患者手术死亡的优势比 OR值为10.28;MELD≥40分患者手术死亡的优势比OR值为15.63。其优势比95%可信区间下限值均>1,故均为危险因素(表 2)。

讨 论

肝移植是内科治疗失败的急性肝功能衰竭患者的惟一选择。既往内科治疗急性肝功能衰竭患者的1年生存率仅为40%,而肝移植使其1年生存率提高至80%[3]。但由于供体短缺,大部分患者在等待移植的过程中死亡。过早的手术干预,有可能使通过内科治疗就能治愈的患者承受终身服用免疫排斥药及并发严重感染的风险;对病情严重程度评估不够,可能使患者错失移植机会。因此,急性肝功能衰竭患者手术时机的把握显得尤为重要。但是,关于手术时机的选择国内外尚存在争议。这与西方与国内急性肝功能衰竭的主要病因不同也有关系。

在我国,急性肝功能衰竭主要由乙型肝炎病毒感染引起;而国外主要是对乙酰氨基酚中毒。由美国肝病研究学会(AASLD)于2005年出版的《急性肝衰竭诊治指南》建议预后指标提示存在高死亡风险的ALF患者应考虑紧急肝移植,但对于具体的指标并没有列出。目前,欧洲国家通常将英国的KCH标准和法国的KCH标准作为选择急性肝功能衰竭患者行肝移植的标准。英国King’S College Hospital(KCH)标准:对乙酰氨基酚引起的ALF,满足动脉血 PH<7.30或同时满足 PT>100s(INR>6.5)、血肌酐 >300umol/L、肝性脑病Ⅲ~Ⅳ期,提示预后不良,需立即行肝移植;非对乙酰氨基酚引起的ALF满足 PT>100s(INR>6.5)或满足以下任意三个或以上条件:年龄<10或>40岁;病因为非甲、非乙型肝炎、烷剂、特异性药物反应及 Wilson病 ;黄疸距离肝性脑病间隔>7d;PT>50s;血清总胆红素>300umol/L。法国paul Brousse Hospital(Clichy)标准:同时满足以下2个条件:Ⅲ ~Ⅳ期肝性脑病;凝血因子Ⅴ活动度 <20% (年龄<30岁)或凝血因子Ⅴ活动度<30% (年龄>30岁)。KCH标准是O’Grady等主要针对欧美国家最常见的急性药物性肝衰竭于1989年提出的。越来越多的研究表明,KCH标准判断病因为对乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭手术时机的选择明显优于其他原因包括乙型肝炎病毒引起的急性肝功能衰竭[4]。Clichy标准是在1986年对115名病囚为乙型肝炎病毒引起的急性肝功能衰竭患者分析得出的。但囚其标准需要测定凝血酶原活动度,从而使得其应用受到限制;另一方面,该标准的提出是基于对单一病因患者的分析,对判断其他病因如药物中毒、 外伤引起的肝衰竭预后准确性较低[5]。终末期肝病模型(MELD)于2000年由 Mahnchoc等[6]提出,该系统最初用于预测门静脉高压患者经颈静脉肝内门-体分流术的预后,包括三个客观指标:血肌酐、INR、总胆红素。2002年该评分系统被美国器官分配网确定为评估肝移植患者病情严重程度的新标准。据Yantorno等[7]报道,MELD评分系统预测急性肝衰患者的预后要优于KCH标准和Clichy标准。我国2006年版《肝衰竭诊疗指南》尚未将其纳人评估肝衰竭患者预后的标准。国内已有多个中心应用该评分系统指导急性肝功能衰竭患者行肝移植手术时机的选择。Zaman等[8]认为肝衰竭患者MELD评分≥30分应考虑行肝移植。随着 MELD评分的增高,患者术后死亡的风险将增高。本研究表明术前 MELD评分≥40分的患者手术死亡的优势比OR值为 15.63,此时行肝移植风险较高,手术选择需谨慎。

年龄亦是影响患者预后的一个重要因素。老年人免疫功能低下,重要脏器如肺脏代偿能力较差,加之术后早期应用激素及卧床等因素,容易诱发肺部感染,甚至引起多器官功能衰竭。我们的研究表明,患者年龄≥65岁术后早期死亡风险将提高 8.58倍。因此,年龄偏大的患者并非都能从手术获益,如果同时又合并其他危险因素,此时需要考虑供肝的重新分配问题。肌酐也是影响手术效果的重要指标,部分肝衰竭患者术前合并肝肾综合征,肾功能不同程度受损以及改良背驮式肝移植术中需要阻断下腔静脉导致肾脏血液回流受阻等因素,都可能引起术后肾功能衰竭。丁义涛等[9]认为急性肝功能衰竭患者血肌酐≥2.0mg/dl即为肝移植的指征之一。我们认为术前肌酐≥2.5mg/dl术后甲期死亡风险较高,其OR值为10.28,此种情况下患者能否耐受手术要慎重考虑。此外,我们认为INR≥3.5手术风险亦较高,其OR值 5.64。如果同时合并其他多个高危因素,亦不推荐行肝移植手术。

急性肝功能衰竭病情重、进展快,如何把握合适的手术时机目前尚无定论。我们的经验为,当患者经过一系列综合治疗后仍无好转迹象,血清总胆红素进行性增高,达到 10~20mg/dl;凝血功能严重恶化,凝血酶原时间PT比对照组延长10s以上,且有继续延长的倾向;MELD评分持续升高,通常大于12分;短时间内出现Ⅲ期或Ⅳ期肝性脑病;B超、CT等影像学检查提示肝脏明显缩小。具各上述情况者恢复的可能性极小,如果患者此时无明确的感染征象,同时心肺功能经评估后可耐受此手术,即要考虑行肝移植。我们的研究认为,年龄≥65岁、INR≥

3.5、肌酐≥2.5mg/dl、MELD≥ 40分是影响围手术期预后的独立危险因素。如果患者同时合并上述多种高危因素,手术选择要慎重。

参 考 文 献

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