金芪降糖片对糖尿病大血管并发症患者内皮细胞功能及炎症因子的影响

　　作者：王滨1,赵红艳1,张涌1,杨绍祥1,周苏宁2 作者单位：(1.山东大学附属济南市中心医院,山东 济南 250013;2.山东中医药大学,山东 济南 250013)

　　【摘要】 目的 观察金芪降糖片对糖尿病大血管并发症患者血管内皮细胞及炎症因子的影响。方法 将40例2型糖尿病合并大血管并发症患者随机分为2组。对照组20例,采用西药常规治疗;中药组20例,在西药常规治疗基础上加金芪降糖片8片,每日3次。治疗周期3个月。观察治疗前后患者空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、内皮素-1(ET-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、P-选择素水平。结果 2组治疗后FBG、2 h PG、HbA1c均明显下降(P<0.05),组间HbA1c差异有统计学意义(P<0.05)。中药组治疗后三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇明显下降,高密度脂蛋白胆固醇明显上升,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。中药组治疗后ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素水平明显下降,较对照组差异有统计学意义(P<0.01)。结论 金芪降糖片具有显著的降糖作用,改善糖尿病的脂代谢紊乱,可以减轻血管内皮细胞的损伤和抑制炎症因子水平。

　　【关键词】 糖尿病血管并发症;金芪降糖片;血管内皮细胞功能;炎症因子

　　Abstract：Objective To observe the protection effect of Chinese traditional medicine on the vascular endothelial cells and inflammatory factors in diabetes mellitus (DM) with macrovascular complications patients. Methods Forty patients of type 2 DM with macrovascular complications was randomly divided into two groups：control group, twenty patients with conventional treatment;treatment group, twenty with conventional medicine and Jinqi Jiangtangpian, 3 tablets, 3 times a day. The treatment cycle was 3 months. Before and after the treatment, the level of fasting plasm glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PG), hemoglobin A1c (HbA1c), TC, TG, HDL-C, LDL-C, ET-1, ICAM-1, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), P-selectin of all patients were observed. Results After 3 months’ treatment in clinical study, BG, 2 h PG, HbAlc level was significantly decreased in two groups (P<0.05), treatment group was decreased more than control group (P<0.05). The level of LDL-C and TG in treatment group was apparently decreased, and had significant difference with control group (P<0.05). The increase of HDL-C in treatment group also had significant difference with control group (P<0.01). The level of ET-1, ICAM-1, TNF-α and P-selectin was decreased after treatment in treatment group, and had significant difference with control group (P<0.01). Conclusion Jinqi Jiangtangpian has obvious glucose-lowering effect. It can improve the disorder of lipid metabolism, alleviated the injury of vascular endothelial cells and inhibit the level of inflammatory factors.

　　Key words：diabetic vascular complications;Jinqi Jiangtangpian;vascular endothelial cells functions;inflammatory factor

　　糖尿病大血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因,防治糖尿病大血管并发症具有重要意义。其发病机制与血管内皮功能的损伤及炎症因子的作用有关。笔者应用中药复方金芪降糖片治疗该病症,探讨其防治糖尿病大血管并发症的机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 观察对象

　　按1999年世界卫生组织糖尿病诊断分型标准[1],选择2008年1-10月在济南市中心医院内分泌科门诊及住院的2型糖尿病患者40例,有冠状动脉粥样硬化者20例,脑动脉粥样硬化者10例,颈动脉粥样硬化者6例,颈总动脉内膜-中层厚度为(1.32±0.15)mm,下肢动脉粥样硬化者4例,既患冠状动脉粥样硬化又患脑动脉粥样硬化者3例。本研究内容已经取得山东大学附属济南市中心医院医学伦理委员会的批准,所有参与课题研究的患者均签署知情同意书。

　　1.2 大血管并发症入选标准

　　大血管并发症入选者必须符合以下至少1条标准：①动态心电图和超声心动图确诊的临床型冠心病,如心绞痛、心肌梗死;②头颅CT确诊的脑梗死;③多普勒超声检查颈总动脉内膜-中层厚度≥1.2 mm;④多普勒超声检查下肢动脉广泛性不规则狭窄(管径<3 mm)或节段型闭塞[1]。

　　1.3 排除标准

　　患急性心肌梗死、心肌病、心肌炎、心功能不全者1月内;患急性脑血管病1月内、外周大血管病变;患自身免疫性疾病者;各种肿瘤患者;有慢性阻塞性肺部疾病者;吸烟者。

　　1.4 病例分组

　　按就诊及入院顺序以1∶1随机编入A、B组。中间退出者由新入病例替入。A组为西药常规治疗对照组(简称对照组), 20例;B组为常规西药加中药复方治疗组(简称中药组),20例。

　　1.5 治疗方法

　　对照组患者有10例应用磺脲类及双胍类降糖药物治疗,4例患者应用双胍类与拜糖萍降糖药物治疗,6例应用中效胰岛素与双胍类口服降糖药物联合治疗。中药组有9例应用磺脲类及双胍类降糖药物治疗,5例患者应用双胍类与拜糖萍降糖药物治疗,6例应用中效胰岛素与双胍类口服降糖药物联合治疗。对照组治疗不变,中药组加用金芪降糖片(天津中药厂生产,批号200712356)8片,3次/d,连续治疗3个月。

　　1.6 检测项目

　　治疗前后抽空腹静脉血7 mL,离心分离获血清,-70 ℃冰箱冻存备检。

　　1.6.1 血糖

　　空腹血糖(FPG)及餐后血糖(2 h PG)应用德国罗氏优越(ADVANTAGE)快速血糖仪测定。

　　1.6.2 糖化血红蛋白

　　糖化血红蛋白(HbA1c)采用单克隆方法,应用德国拜耳公司DC2000分析仪测定。

　　1.6.3 血脂

　　三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)采用日本OLYMPUS公司AU1000型全自动生化分析仪测定。

　　1.6.4 血管内皮功能指标

　　内皮素-1(ET-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、P-选择素采用ELISA法测定。ET-1酶免试剂盒、TNF-α酶免试剂盒：美国TPI公司。ICAM-1酶免试剂盒、P-选择素酶免试剂盒：美国DR公司。酶标仪：Bio-Rad2550型,美国Bio-Rad公司。

　　1.7 统计学方法

　　采用SPSS12.0软件。计量资料用—x±s表示,组间比较用t检验,各变量之间采用Ridit相关分析,P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 治疗前2组一般资料比较

　　对照组男9例,女11例,平均年龄(56.6±8.9)岁,平均病程(6.95±5.52)年。中药组男10例,女10例,平均年龄(58.4±7.7)岁,平均病程(7.13±5.96)年。2组体质指数、血压情况见表1。2组患者年龄、性别、病程、体质指数、血压差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。见表1。表1 2组患者一般资料比较

　　2.2 治疗前后血糖指标及内皮素-1比较

　　2组治疗前FPG、2 h PG、HbA1c、ET-1比较,P>0.05,具有可比性。2组治疗后FPG、2 h PG与治疗前相比,P>0.05。中药组治疗后HbA1c、ET-1明显下降,与治疗前及对照组治疗后比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　2.3 2组患者治疗前后血脂比较

　　2组治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较,P>0.05,具有可比性。中药组治疗后TG、LDL-C明显下降,HDL-C明显上升,与治疗前及对照组治疗后相比,P<0.01。对照组各项指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),表明中药组在降低血脂方面优于对照组。见表3。

　　2.4 2组患者治疗前后炎症因子比较

　　2组治疗前TNF-α、ICAM-1、P-选择素水平无明显差异,P>0.05,有可比性。中药组治疗后TNF-α、ICAM-1、P-选择素水平明显下降,与治疗前及对照组治疗后相比,P<0.05。对照组治疗后TNF-α、ICAM-1、P-选择素水平无明显变化,治疗前后比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。表2 2组糖尿病大血管并发症患者治疗前后血糖、HbA1c、ET-1比较表3 2组糖尿病大血管并发症患者治疗前后血脂的变化表4 2组糖尿病大血管并发症患者治疗前后炎症因子比较

　　2.5 糖化血红蛋白与肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1、P-选择素的相关性

　　对治疗后2组患者HbA1c与TNF-α、ICAM-1、P-选择素进行相关性分析,r值分别为0.326、0.522、0.312,P>0.05,没有显著相关性。

　　2.6 不良反应

　　服药时,个别患者有轻微腹泻现象,停药后消失,再次服用未出现腹泻。

　　3 讨论

　　中医治疗消渴的基本治则可概括为滋阴清热、益气养阴、补肾健脾及活血化瘀等。张氏等[2]提出的内毒素、氧自由基、炎症因子以及内环境的变化等产生的有害因素,与中医的“浊毒内生”病机密切相关,基于此,我们选择中药复方金芪降糖片(黄连、黄芪、金银花),既可益气养阴,又有清热解毒之功效。该药组方源于唐代孙思邈《千金方》中的“千金黄连丸”,君药黄连味苦、性寒,苦可燥湿邪而不损津液,反厚肠胃以坚阴;寒可清热泻火、清心除烦。黄芪味甘、性温为臣药,善补肺健脾、益元气,肺气足则通调水道,水津四布,五经并调;脾气健能将水谷精微布达全身;机体元气充沛,五脏六腑的活力就旺盛,正胜则邪退。此二者一冷一热,一阴一阳,寒因热用,热因寒用,君臣相佑,阴阳相济,最得制方之妙,有成功而无偏胜之害。佐以甘寒的金银花以清热解毒、散热止渴。诸药合用,既清热益气,又补肺健脾、坚阴燥湿,使补而无壅滞之虞,通而无耗散之忧,而奏清热、益气、坚阴、补虚之功效。已有研究表明,该复方可以改善糖代谢、改善脂质代谢、改善胰岛素抵抗、增强免疫功能及增加机体的抗氧化能力[3-4]。

　　核因子-κB活化可调控多种靶基因表达。功能紊乱的内皮会表达大量黏附分子和细胞因子,如ICAM-1、P-选择素、血小板源性生长因子(PDGF)等,吸引单核细胞或巨噬细胞黏附并迁移至皮下,在oxLDL及细胞因子的作用下形成泡沫细胞。因此,ICAM-1间接反映了血管内皮系统功能紊乱的程度。

　　P-选择素与糖尿病动脉粥样硬化的发生有一定关系。Devaraj等[5]报道2型糖尿病合并大血管并发症者与正常对照者相比,P-选择素显著增高,认为糖尿病合并大血管并发症血小板活性更高,推测P-选择素可能是糖尿病患者动脉粥样硬化的早期标志物。

　　动脉粥样硬化是一种炎症性疾病[6-7]。清热解毒类中药通过降血脂、拮抗内皮素、抑制平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集达到“消炎”的目的,因而具有防治AS的功效[8]。

　　本试验观察了糖尿病合并大血管并发症患者应用中药复方治疗前后的血糖、血脂、ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素指标变化。2组FPG、2 h PG、HbA1c治疗后均有明显的下降,与治疗前相比,差异均有统计学意义,组间比较FPG、2 h PG差异无统计学意义。HbA1c是反映患者3个月的血糖平均水平的指标,是监测一段之间内治疗效果的重要指标,其科学性及准确性优于FPG、2 h PG,而这恰恰显示了中药复方的优势,中药组的HbA1c下降幅度明显大于对照组,说明中药金芪降糖片有显著的降糖作用。

　　中药组治疗后TG、LDL-C均显著降低,与对照组相比差异有统计学意义;中药组TC、HDL-C与对照组相比差异无统计学意义。表明金芪降糖片可以改善糖尿病患者的血脂紊乱,以降低TG、LDL-C为主,升高HDL-C的作用不明显。

　　2组患者ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素水平在治疗前差异无统计学意义。中药组治疗后ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素水平明显下降,与治疗前及对照组治疗后比较差异均有统计学意义。说明金芪降糖片能降低血清中ET-1、ICAM-1、TNFα、P-选择素的分泌水平,保护血管内皮细胞的功能,可以延缓炎症因子介导的动脉硬化过程。

　　在HbA1c与ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素的相关性分析中,没有得出显著相关的结论,但随着血糖水平的降低,ET-1、ICAM-1、TNF-α、P-选择素水平也有降低的趋势。

　　从以上结果来看,在服用西药常规降糖治疗的基础上,加用金芪降糖片,有利于控制血糖和改善血脂代谢,明显降低ET-1及炎症因子水平,能够保护血管内皮细胞功能,有效防治糖尿病大血管并发症。

　　【参考文献】

　　[1] World Health Organization Department of Noncommunicable Disease Surveillance. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[S].2nd ed,1999：1-59.

　　[2] 张文高,周苏宁,邵伟,等.冠状动脉成形术后再狭窄与心肌缺血再灌注损伤的中医病机与防治[J].山东医药,2001,41(17增刊)：32.

　　[3] 申竹芳,谢明智,刘海帆.金芪降糖片对实验动物糖代谢的影响[J].中药新药与临床药理,1996,7(2)：24-26.

　　[4] 申竹芳,谢明智,刘海帆.金芪降糖片对实验动物血脂、胰岛素抗性及免疫功能的影响[J].中药新药与临床药理,1997,8(1)：23-25.

　　[5] Devaraj S, Chan Ar Jr, Jialal I. Alpha-Tocopherol supplementation decreases plasminogen activator inhibitor-1 and P-selectin levels in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care,2002,25：524-529.

　　[6] 徐也鲁.动脉粥样硬化——一种慢性炎症过程[J].中国动脉硬化杂志, 2001,9(2)：93-95.

　　[7] 陈学军,李建军.C反应蛋白与动脉粥样硬化[J].中国动脉硬化杂志, 2002,10(4)：355-357.

　　[8] 范秀珍,胡维诚.清热解毒类中药抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2004,12(2)：246-248.