贝那普利联合尿毒清对慢性肾衰竭患者生长细胞因子的影响

　　作者：刘大海 作者单位：湖南省湘钢职工医院肾内科,湖南 湘潭 411101

　　【摘要】目的：观察贝那普利联合尿毒清灌肠对慢性肾衰竭(CRF)患者生长细胞因子含量的影响。方法：46例CRF患者分为观察组(24例)与对照组(22例)，后者单用贝那普利治疗，观察组在对照组的基础上加用尿毒清灌肠。比较治疗前、后患者血清转化生长因子β1 (TGFβ1)及细胞因子白介素1β(IL1β)的含量，同时比较肾功能包括肌酐清除率(Ccr)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24h尿蛋白(24hUP)和血压的变化。结果：治疗后患者TGFβ1及IL1β较治疗前降低，以观察组降低明显，且与对照组差异有统计学意义(P<0.05);治疗后Ccr明显升高，BUN、Scr及24hUP明显降低，以上变化仍以观察组较对照组明显(P<0.05);两组治疗后血压差异无统计学意义(P>0.05)。结论：加用尿毒清灌肠可有效降低CRF患者生长因子TGFβ1及细胞因子IL1β的含量，并有效改善肾功能及促进毒物排泄。

　　【关键词】 贝那普利;尿毒清;慢性肾衰竭;生长因子;细胞因子

　　Effect of uremic clearance granule with benazepril on transforming growth factorβ1 and interleukin1β of patients with chronic renal failure

　　LIU Dahai

　　(Nephrology Department, Workers’ Hospital of Xianggang Steel Company Xiangtan 411101, China)

　　[ABSTRACT] Objective: To explore the effect of benazepril combined with uremic clearance granule (UCG) on patients with chronic renal failure (CRF). Methods: Fortysix CRF patients were divieded into the observation group (24 cases) and control group (22 cases) .The control group were given by benazepril (510 mg/d) and the observation ones were given by benazepril combined with uremic clearance granule (60%, 100mL for 1 hour per day) by the way of colon dialysis. The serum transforming growth factorβ1 (TGFβ1) and interleukin1β (IL1β) were detected through method ELISA. Besides, the blood pressure, creatinine clearance rate (Ccr) blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine(Scr) and 24 hours urine protein (24hUP)were also observed. Results: After a 4week treatment, level of TGFβ1 and IL1 dropped and the upper two factors in the observation group were significantly lower than that of the control ones (P<0.05). For the renal function, the Ccr increased but BUN, Scr and 24hUP decreased after treatment, and the upper changes were more obvious in the observation group (P<0.05). Blood pressure declined in all the patients and the pressure difference between the two groups was not significant (P>0.05). Conclusion: UCG could help benazepril reduce level of TGFβ1 and IL1β, and improve renal function in patients with chronic renal failure.

　　[KEY WORDS]Benazepril; Uremic clearance granule; Chronic renal failure; Growth factor; Cytokines

　　慢性病与免疫学的关系近年受到各领域研究者的重视，慢性肾功能衰竭(CRF)作为常见的慢性病，其免疫功能与转归有密切关系。近年来生长因子和细胞因子在CRF发病机制中的作用得到关注。TGFβ1是重要的生长因子之一，而IL1β是一种重要的细胞因子亚型，以上2个因子与CRF时增多的血管紧张素(AT)共同参与了肾组织细胞外基质的沉积和加速肾小球的纤维化。贝那普利作为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的代表药之一，对AT的生成有抑制作用，但其长期使用可导致抑制作用的特异性降低并且可能出现刺激性咳嗽等不良反应[1]，故CRF的联合用药有一定的必要性。本研究以此为切入点，联合使用贝那普利及尿毒清保留灌肠治疗CRF，发现联合用药对TGFβ1及IL1β有较理想的调节作用，具体过程如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　按照CRF诊断标准，46例CRF患者均来自我院内科，其中男性29例，女性17例，年龄41～72岁，平均年龄(56.3±13.4)岁;分期：肾功能代偿期13例，肾功能衰竭期21例，尿毒症期12例;病因：高血压性肾衰者13例，糖尿病肾病22例，慢性肾炎11例;并发症：心力衰竭13例，尿毒症性心肌病2例，心包炎11例，酸中毒21例。按照就诊顺序，遵循CRF分期均衡的原则将患者分为观察组(24例)及对照组(22例)。

　　1.2 治疗方法

　　所有患者在接受本治疗前3 d均停用其他治疗肾衰的药物。对照组单纯给予盐酸贝那普利片(洛汀新)，初始剂量5mg(半片)，每天1次，如血压控制不理想则增加用量至10mg/d，疗程4周[2]。观察组按上法给予贝那普利，并按照文献[3]的方法先给予结肠外透析，并在透析结束后经管注入浓度为60%的尿毒清颗粒溶液200 mL，保留1h，疗程4周[3]。

　　1.3 观察指标

　　分别观察治疗前、后以下指标的变化：(1)血压：包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和脉压差(PP);(2)肾功能： 包括肌酐清除率(Ccr)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、24h尿蛋白含量(24hUP);(3)生长细胞因子：用血清ELISA法(试剂盒购自上海贝基生物科技有限公司)检测患者治疗前、后血清TGFβ1及IL1β含量。

　　1.4 统计学处理

　　计量资料的比较采用t检验，检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 血压

　　治疗前所有患者SBP均超过140mmHg，DBP超过80mmHg;治疗后两组患者的血压均有不同程度的下降(P<0.05),且多数患者的血压控制在理想水平，但两组患者治疗后的血压差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　2.2 生长细胞因子含量

　　治疗前两组患者的TGFβ1及IL1β含量无统计学差异(P>0.05)，治疗后均有不同程度的下降，但以治疗组下降的程度明显，且治疗后的水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。表1 两组治疗前、后血压及生长细胞因子的比较(略)注：同组间与治疗前相比，*P<0.05;治疗后与对照组比较，#P<0.05。

　　2.3 肾功能

　　治疗前所有患者Ccr均小于50mL/min，Scr均大于442μmol/L，BUN均高于10mmol/L，24hUP高于1.6g。治疗后两组患者的Ccr有所回升，Scr、BUN及24hUP下降，以上变化仍以观察组明显(P<0.05)。见表2。表2 两组治疗前、后肾功能各指标的比较(略)注：同组间与治疗前相比，*P<0.05;治疗后与对照组比较，#P<0.05。

　　3 讨论

　　在CRF渐进性发展的诸多因素当中，血压占有重要比例。其中血管紧张素Ⅱ(ATII 在CRF患者可显著升高，它是肾素血管紧张素醛固酮(RAS)系统的主要效应物质，由血管紧张素转换酶(ACE)转换而来。ATⅡ的增多会使肾小球的压力升高，导致高滤过，而且促进肾小球系膜及肾间质的细胞外基质(ECM)增多。除血压以外，尿蛋白可直接引起肾小管损伤，还可增加肾间质中炎症细胞浸润和细胞外基质积聚而导致肾间质纤维化。除上述机制以外，近年随着免疫学研究的进展，研究者发现某些细胞因子生长因子对CRF进展也有重要作用，如TGFβ1及IL1等生长细胞因子增多可加重肾小球及小管间质的损伤并促进ECM增多[4,5]。哈佛大学医学院August等[6]观察了美国终末期肾病(ESRD)黑种人与白种人患者的TGFβ1水平，发现ESRD患者的TGFβ1水平明显升高，且黑种人高于白种人。同个研究团队的Suthanthiran等[7]发现血清TGFβ1水平与血浆肾素水平、收缩压、舒张压均呈正相关。此外，Lee等[8]也认为血清TGFβ1水平与慢性肾脏病(CKD)的危险因素呈正相关。关于IL1β的研究，朱宁等[9]发现IL1β在肾小球系膜细胞呈高表达。

　　综上所述，控制血压及蛋白尿、调节生长细胞因子等环节对CRF治疗有积极意义。目前，动物实验及临床研究已经充分证明了ACEI代表药贝那普利能够延缓多种原因导致的CRF进展速度，对蛋白尿较多的肾小球肾炎及糖尿病肾病(DN)效果尤为显著。还有研究表明，贝那普利除通过降血压而减轻肾组织的损伤作用外，更主要的作用是在肾组织局部发挥效应，因此，对血压正常的患者同样具有保肾作用，故其适应证较广。ACEI除通过降低尿蛋白排泄可减轻间质纤维化外，还可通过多种机制减轻肾组织病变的进展，特别是ACEI能抑制细胞外基质的产生，从而预防CRF的发生。但贝那普利亦存在一些缺陷：其一，因体内有其他的ATⅡ合成途径，长期使用贝那普利会激活以上途径而导致ATⅡ多且不能被贝那普利完全抑制;其二，贝那普利可引起刺激性咳嗽，使部分患者难以坚持使用而容易导致CRF恶化[10]。

　　中成药尿毒清颗粒由大黄、黄芪、丹参、川芎、党参、车前草、甘草等组成，具有健脾益肾、通腑降浊、活血化瘀的功效，可降低血肌酐、尿素氮及尿蛋白含量，稳定肾功能，延缓透析时间[10]。另一方面尿毒清颗粒在肠道可通过调节大便次数，将尿素、氨基和其他代谢产物结合并从粪便排出体外。本研究发现，加用尿毒清透析灌肠，可显著降低TGFβ1及IL1β的含量，以上效应较单用贝那普利明显，这补充了长期使用贝那普利导致ATⅡ抑制不足的缺陷。此外，在TGFβ1及IL1β有效降低的基础上，加用尿毒清可有效改善肾功能及降低尿蛋白，提示联合用药的疗效较单用贝那普利理想。

　　【参考文献】

　　1 Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency [J]. N Engl J Med, 2006, 354(2):131140.

　　2 邹庆华,孙建洁.缬沙坦与苯那普利治疗慢性肾衰竭临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志,2002,3(10):588589.

　　3 李军昌,成晓娟,王长海,等. 经结肠途径保留灌肠尿毒清颗粒治疗慢性肾功能不全40例临床观察[J]. 浙江中医药大学学报,2007,31(4): 429431.

　　4 苗绪红,苏冠男,饶冠华,等.大丁草对腺嘌呤诱导的慢性肾功能衰竭大鼠TGFβ1和ET1mRNA表达的影响[J]. 南开大学学报(自然科学版),2009,42(1):101106.

　　5 钱雅新,赵燕俐,彭文,等.柴芩肾安方对IgA肾病大鼠肾小球TGF-β1和CTGF表达的影响[J].实用临床医药杂志,.2008,12(2): 7879,81.

　　6August P, Sharma V, Ding R, et al. Transforming growth factor beta and excess burden of renal disease[J]. Trans Am Clin Climatol Assoc, 2009,120:6172.

　　7 Suthanthiran M, Gerber LM, Schwartz JE, et al. Circulating transforming growth factorbeta1 levels and the risk for kidney disease in African Americans[J]. Kidney Int,2009,76(1):7280.

　　8 Lee SB, Kanasaki K, Kalluri R. Circulating TGFbeta1 as a reliable biomarker for chronic kidney disease progression in the AfricanAmerican population[J]. Kidney Int,2009,76(1):1012.

　　9 朱宁,郑志勇,陈香美.血浆置换对弥漫增殖性肾炎患者肿瘤坏死因子和IL1的清除作用[J].中国现代医学杂志,2004,14(9):2427.

　　10 王汉民,李锋,成晓娟.结肠透析配合尿毒清保留灌肠治疗慢性肾衰竭的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志,2004,5(6):350.