葡萄糖、胰岛素、甘油三酯对老年糖尿病患者ET分泌及微血管病变的影响

　　作者：张继惠,李曙远　　作者单位：山东大学医学院，山东 济南 250012山东大学千佛山医院内分泌科

　　【摘要】目的 观察空腹血糖(FPG)、胰岛素(INS)和甘油三酯(TG)变化对血浆内皮素(ET)分泌及糖尿病(DM)微血管并发症的影响。方法 按尿白蛋白排泄率(UAER)将已确诊为2型糖尿病(T2DM)的83例患者分为3组，T2DM 1组(UAER<20 μg/min)、T2DM 2组(UAER 20～200 μg/min)、T2DM 3组(UAER>200 μg/min);测定其FPG、INS和TG，采用放射免疫法测定ET水平，并与30例正常人对照。结果 ①T2DM各组除了T2DM 1组TG、ET与对照组有显著差异 (P<0.05)外,其余各项均有极显著差异(P<0.001);②T2DM 2组与T2DM 1组、T2DM 3组与T2DM 2组TG、INS水平无显著性差异(P>0.05),其余项目比较有显著差异(P<0.05,P<0.001)。结论 ①FPG、INS、TG、ET随着糖尿病肾病(DN)的进展而升高;②血浆ET水平与FPG，TG，INS含量呈正相关，与体重指数、年龄、病程无相关性;③ET参与 DN的发生发展。

　　【关键词】 糖尿病,内皮素,葡萄糖,胰岛素,甘油三酯

　　糖尿病肾病(DN)引发的终末期肾病正成为威胁糖尿病(DM)患者生活质量与寿命的主要因素，其病理变化主要表现为肾小球、肾小管肥大，基膜增厚，肾小球系膜区细胞外基质堆积及肾小球硬化;但确切发病机制还不十分清楚。近年来有研究表明血浆内皮素(ET)参与了DN的发生发展〔1〕。因此，本文通过观察2型糖尿病(T2DM)患者空腹血糖(FPG)、胰岛素(INS)、甘油三酯(TG)及ET水平，探讨ET异常与DN的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　随机选择T2DM患者83例,均符合1997年ADA的诊断标准，其中男45例，女38例，年龄60～85(平均66.0±5.4)岁，病程1 w～26年。按尿白蛋白排泄率(UAER)分为3组：T2DM 1组(UAER≤ 20 μg/min)30例，T2DM 2组(UAER 20～200 μg/min)27例，T2DM 3组(UAER≥ 200 μg/min)26例。所有入选病例排除以下情况：①1型糖尿病;②急性代谢紊乱如酮症酸中毒等;③高血压、心力衰竭、感染等影响UAER的疾病;④近1个月使用过降脂药物或影响脂代谢的药物;⑤近1个月内有过高脂饮食。对照组30例，男15例，女15例，年龄60～75(平均65.0±4.0)岁，均为我院健康查体中心的健康体检者，除外DM、高血压及其他影响蛋白尿的慢性疾病。各组间年龄、病程、体重指数均无显著差异(P>0.05)。见表1。

　　1.2 测定方法

　　全部受试者禁食12 h后，于次晨采空腹静脉血检测FPG、TG、INS水平，采用美国罗氏公司大型Modula模块式全自动生化分析仪、罗氏诊断原装试剂进行检测;ET检测采用放射免疫法，取静脉血2 ml，沿管壁缓慢注入含10% EDTA 30 μl带塞的试管中，混匀。随即于4℃3 000 r/min，离心10 min，分离血浆，放置-20℃保存待测。测定前将样本置于室温或常温水中复融，再次4℃ 3 000 r/min，离心5 min，取上清液检测。试剂盒为北京北方生物技术研究所产品，批内变异系数(CV)<10%，批间CV<15%，操作按试剂盒说明书进行。尿微量白蛋白(Alb)测定采用放免法，准确留取12 h尿(晚8时排尿后，收集尿至次日晨8时，最后一次尿包括在内)，采用速率比浊法测定Alb，仪器、试剂为东欧生物提供,计算UAER=尿量(ml)× Alb/720(min)。

　　1.3 统计学分析

　　数据以x±s表示，两组间均数比较用t检验，直线相关分析各指标间关系。

　　2 结 果

　　2.1 T2DM各组与对照组临床、生化指标的比较

　　T2DM 1组、T2DM 2组、T2DM 3组FPG、TG、INS、ET水平与对照组比较有显著差异(P<0.05或P<0.001)。T2DM 3组、T2DM 2组与T2DM 1组三组间两两比较，除T2DM 2组与T2DM 1组、T2DM 3组与T2DM 2组之间TG、INS水平无显著差别外(P>0.05)，其余各项均显著升高(P<0.05或P<0.001)。见表1。表1 各组DM患者与对照组临床及生化资料比较(略)

　　2.2 单因素相关分析

　　以ET为应变量，FPG、INS、TG、病程、年龄、体重指数为自变量，分别进行相关分析表明，ET水平与病程、年龄、体重指数无相关性;与FPG、INS、TG水平呈正相关。见表2。表2 ET与各因素的直线相关分析(略)

　　3 讨 论

　　ET是由血管内皮细胞合成和释放的具有强烈缩血管和促进细胞生长增殖的活性多肽〔2〕，具有3种同分异构体，即ET1、ET2和ET3。人体仅能产生ET1，ET1不仅存在于血管内皮细胞，肾内许多组织细胞，如肾小球上皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾小球旁细胞均能表达前内皮素原mRNA，并能合成和分泌成熟的ET，并同时拥有ET1受体。生理情况下，血浆中ET水平很低,主要通过旁分泌及自分泌方式与ET受体结合，起到调节血管张力和器官血流量的作用。本研究结果显示，随着尿蛋白排泄增加，FPG，TG，INS和ET水平明显升高，提示DM患者肾脏受损的程度和疾病的进展与血浆ET、FPG、TG、INS含量升高有关，这也说明ET与DM微血管病变的发生有关，与相关报道结果相符〔3〕。本文结果还显示，血浆ET水平与FPG、TG、INS含量呈正相关;随着肾脏受损程度的加重，血浆ET水平与FPG、TG、INS含量的关系明显增强，提示DM患者血浆ET含量的升高可能与FPG、TG、INS升高有关，显示DM患者FPG、TG、INS水平升高可能是导致血浆ET含量变化的重要因素之一。DM患者FPG、TG、INS升高致使ET含量升高的机制目前尚不清楚，可能为:①长期高血糖、高胰岛素、高血脂，直接损伤内皮细胞。②与高胰岛素血症有关。 胰岛素通过胰岛素样生长因子(IGF)的释放增加ET分泌,DM时IGF升高,它可促进DM患者的血管内皮释放ET 〔4〕。③DM患者由于长期处于高葡萄糖状态下，激活PKC途径，引起NFβ及AP1等转录因子进一步活化，最终导致纤维结合蛋白表达升高,使ET分泌增加〔5〕。另外，ET尚可通过自分泌形式进一步促进其自身的合成和释放。

　　肾脏不仅是ET合成代谢的场所,也是它的主要效应器官，ET对肾血管的收缩作用比其他部位的血管敏感10倍，可致肾小球毛细血管收缩,尤其对出球小动脉收缩相对明显。另外，ET还促进细胞生长增殖和分泌基质;促进肾小球上皮细胞合成蛋白多糖增加，最终可导致系膜区基质堆积和毛细血管基膜增厚,促进肾小球硬化和肾功能恶化〔6，7〕。

　　【参考文献】

　　1 Chen S，Evans T，Deng D,et al.Hyperhexosemia induced functional and structural changes in the kidneys：role of endothelins〔J〕.Nephron,2002;90(1):8694.

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　　3 Chakrabarti S，Khan ZA，Cukiernik M,et al.Alteration of endothelins：a common pathogenetic mechanism in chronic diabetic complications〔J〕.Int J Exp Diabetes Res，2002;3(4):21731.

　　4 Sarafidis PA,Ruilope LM.Insulin resistance，hyperinsulinemia，and renal injury：mechanisms and implications〔J〕.Am J Nephrol，2006;26(3):23244.

　　5 Chen SL,Mukherjee S，Chakraborty C，et al.High glucoseinduced，endothelindependent fibronectin synthesis is mediated via NFκB and AP1〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol,2003;284(2):26372.

　　6 RinconCholes H，Kasinath BS，Gorin Y,et al.Angiotensin Ⅱ and growth factors in the pathogenesis of diabetic nephropathy〔J〕.Kidney Int，2002;82：S811.

　　7 Lemley KV.A basis for accelerated progression of diabetic nephropathy in Pima Indians〔J〕.Kidney Int，2003;63(Suppl 83)：S3842.