甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗2型糖尿病磺脲类降糖药继发性失效的临床观察
发表时间：2011-12-27 浏览次数：441次
作者：王爱芳,张颖,裘国花,杨磊
【关键词】 甘精胰岛素,瑞格列奈,2型糖尿病,磺脲
磺脲类口服降糖药是治疗2型糖尿病的主要药物,临床应用非常广泛,但其继发失效的发生率每年为55% ~10%，连续五年后可达40%～50%[1]。目前认为主要原因有β细胞分泌胰岛素功能进一步衰竭、外周组织胰岛素抵抗加重、磺脲类药物慢性脱敏、肝糖输出增加及周围组织糖利用减少等。本次研究采用日间口服瑞格列奈(由诺和诺德公司生产)联合睡前皮下注射甘精胰岛素(由赛诺菲-安万特公司生产)治疗磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者，探讨其疗效及安全性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2007年1月至2007年12月在绍兴市二院内分泌科门诊和住院62例患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准确诊的2型糖尿病患者,原用磺脲类降糖药物血糖控制良好, 但服用1年以上降糖疗效逐渐减弱，需加大剂量，直至服用足量磺脲类药物(如格列吡嗪30 mg/d、格列齐特240 mg/d、格列本脲15mg/d)3月以上，经多次测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FBG)均高于10.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≥8.0%，未经胰岛素治疗，排除其他血糖升高原因者为观察对象。随机分为两组：治疗组 (日间口服瑞格列奈+睡前皮下注射甘精胰岛素)32例，对照组(日间口服瑞格列奈+睡前皮下注射中效胰岛素)30例，两组患者均无严重的糖尿病并发症。两组的一般资料比较见表1，差异均无统计学意义(P均>0.05)。
1.2 治疗方法 两组饮食、运动不变,停用磺脲类降糖药物。治疗组:使用甘精胰岛素每晚9时皮下注射,起始剂量0. 15U/kg，日间餐前15min口服瑞格列奈1mg 3次/d, 根据餐后2 h血糖每3天调整瑞格列奈量，最大量为2 mg 3次/d，根据FBG及低血糖反应,每3天调整胰岛素用量,直至血糖控制达标。对照组:使用中效胰岛素(由美国礼来公司生产)每晚9时皮下注射，起始量0. 15 U/kg, 日间餐前15min口服瑞格列奈1mg 3次/d, 根据餐后2 h血糖每3天调整瑞格列奈量，最大量为2 mg 3次/d，根据FBG及低血糖反应,每3天调整胰岛素用量，直至血糖控制达标。两组患者每3天均测空腹、三餐后2 h、凌晨3时、中午12时血糖，血糖监测采用血糖仪(由强生公司生产)测定末梢血糖，均以FBG<7.0 mmol/L， 2h BG<10mmol/L为血糖控制目标。HbA1c 7.0%为血糖达标目标，每组达标例数占各组总例数为达标率。有典型低血糖症状或血糖<4 mmol/L 定义为低血糖事件。12周后复查FBG、2hBG、HbA1c，体重指数，并记录低血糖发生次数及胰岛素用量。
1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表达。两组间比较采用配对资料的t检验;率的比较采用χ2检验。设P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后的疗效比较见表2
由表2所见，两组治疗后FBG、2hBG、HbA1C均较治疗前有明显下降，差异有统计学意义(t分别=5.21、6.73、4.31，P均<0.05);HbA1c治疗组比对照组下降明显，差异有统计学意义(t=2.89，P<0.05)，且治疗组HbA1C达标率更高(χ2=5.43，P<0.05)。
2.2 两组胰岛素用量及低血糖反应情况 12周时治疗组甘精胰岛素的每天用量为(17.5±2.8)U,对照组中效胰岛素的用量为(18.21±2.94)U, 差异无统计学意义 (t=0.97，P >0.05)。此外在治疗期间发生的低血糖情况, 治疗组发生低血糖4次，血糖在2.8～3.9 mmol/L间，其中发生夜间低血糖1次;对照组发生低血糖14次血糖在2.6～3.8 mmol/L间，其中发生夜间低血糖9次，治疗组发生低血糖比例(12.5%)明显低于对照组(46.7%)(χ2=8.79，P <0.05)。两组低血糖均未见伴意识障碍等严重低血糖事件发作。
3 讨论
磺脲类降糖药继发性失效是2型糖尿病治疗中的常见问题。以往传统的治疗方式是改为每日多次皮下注射胰岛素治疗，但每日多次胰岛素治疗依从性差，且低血糖、体重增加等不良反应增多;另一种方法为胰岛素补充治疗，即在口服药基础上加用胰岛素。
2型糖尿病磺脲类药物继发失效的患者大多存在FBG升高，而这往往与内源性基础胰岛素缺乏密切相关。FBG升高的患者常导致全天血糖难以控制。甘精胰岛素是通过DNA重组技术合成的一种长效人胰岛素类似物,皮下注射后作用可维持24h以上，24h内有相对稳定的浓度——时间关系,没有明显的峰值,能模拟生理性基础胰岛素分泌[2]。因此，对FBG大于10.0 mmol/L的患者，睡前皮下注射甘精胰岛素，提供了基础胰岛素，能较快速有效地控制FBG，同时与中效胰岛素相比,在相同血糖控制水平下, 严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显下降[3]。
传统的磺脲类药物对胰岛β细胞长时间过度刺激,易引起迟发的慢性高胰岛素血症,使β细胞长期过度负荷而逐渐衰竭。而瑞格列奈是新一代非磺脲类快速胰岛素促泌剂，其结合位点与其他磺脲类降糖药完全不同，主要是与β细胞上分子量为36KD的磺脲类受体亚单位结合,结合与解离快速灵活,促使KATP通道迅速去极化与复极化,因而刺激胰岛素释放的作用快速而短暂,避免了长期过度刺激所引起的β细胞功能衰竭，并具有起效迅速，作用时间短，模拟餐时胰岛素分泌，有效降低餐后血糖等特点[4]。
本次研究采用“日间服药，晚间注射”的治疗方案：日间餐前15min口服瑞格列奈+睡前皮下注射甘精胰岛素，结果显示，既有效控制空腹血糖，也使餐后血糖得到了较好改善，治疗后FBG、2hBG、HbA1c均显著下降(P <0.05)，且较少发生低血糖，不增加体重。
本次研究正是把甘精胰岛素作用持久，模拟生理性基础胰岛素分泌的特点，和瑞格列奈模拟餐时胰岛素分泌等特点合理结合，从而达到更好的控制血糖，且临床应用方便、依从性好;低血糖的发生率低，不增加体重，具有良好的安全性和耐受性。
【参考文献】
1 董砚虎, 钱荣立. 糖尿病及其并发症当代治疗[M]. 济南:山东科技出版社, 1994. 34-121.
2 Corti R, Fuster V, Fayad ZA, et al. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatinon human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, doubleblind trial with high-resolution magneticresonance imaging[J]. JAm CollCardio, 2005, 46(1): 106-112.
3 Wang F, Carabinno JM, Vergara CM. Insulin glargine: a systematic review of a long-acting insulin analogue[J]. Clin Ther, 2003,25(6):1541-1577.
4 戴武. 诺和龙治疗2型糖尿病22例临床观察[J].实用糖尿 病杂志,2004,5(12):39-40.
