葡萄糖逆转蛋白和2型糖尿病

　　作者：张华,高怀林　　作者单位：050091 石家庄市，河北以岭医院内分泌科

　　【关键词】 糖尿病,2型,葡萄糖逆转蛋白

　　胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍是2型糖尿病的病理生理特征，造成胰岛素抵抗的机制至今尚不清楚，可能与胰岛素的信号传导缺陷有关，尤其是葡萄糖逆转蛋白(GLUT4)的潜在缺陷，GLUT4潜在的缺陷包括：GLUT4转位受阻，GLUT4的囊泡不能与细胞膜融合，隐蔽的GLUT4不能暴露于细胞外环境，以及囊泡虽融合但GLUT4活性下降等[1]，多种因素可以影响GLUT4的分布、含量、激活与功能[2]。研究显示糖尿病小鼠GLUT4表达失常导致了胰岛素抵抗，在DB/DB 大鼠模型中GLUT4过多表达可以明显改善糖尿病症状。国外一些研究证实了脂肪组织中GLUT4的表达增多可以改善全身的胰岛素抵抗状态[3], 因此GLUT4的研究对于揭示糖尿病的发病机制，寻找治疗糖尿病新出路有着非常重要的指导意义。

　　1 GLUT4的结构分布

　　到目前为止，在哺乳动物组织中已经发现了15个分别由不同的基因编码的GLUT蛋白，GLUT4是一种膜蛋白，分子量约45～55 kU，基本结构由12个跨膜片段(M1.M12)组成，并且氨基端羧基端都朝向细胞内，中间有一段肽链相连，人类与大鼠GLUT4约有95%以上的核苷酸序列是相同的，提示GLUT4在进化上的保守性和功能上的重要性。GLUT4多存在于骨骼肌、心肌和脂肪组织中[4]，在这些组织中GLUT4主要对于胰岛素刺激后的葡萄糖的吸收起作用，并在运动时介导葡萄糖进入细胞。GLUT4在肌肉和脂肪组织的循环是独一无二的，在未受胰岛素刺激的细胞中，90%GLUT4分布在细胞内，如微粒体、高尔基复合体，管型囊等囊泡样结构中，即GLUT4储存囊泡GSVs。当缺血、胰岛素治疗、压力负荷和缺氧等条件下，产生一系列信号传导至GSV，GSV被运至细胞膜并与细胞膜融合，释放GLUT4[5]。

　　2 GLUT4在胰岛素信号转导通路中的地位和调节因素

　　2型糖尿病胰岛素信号转导障碍可以发生在受体前水平、受体水平以及受体后水平三个不同的层次，以受体后水平的变化最为多见。胰岛素传导通路以PI3K途径为主，胰岛素经血液循环到达相应靶组织后，与其上的胰岛素受体(InsR)α亚单位相结合，激活其β亚单位的内在激酶活性，导致InsR 自磷酸化。磷酸化的InsR一方面为其它信号分子提供结合位点，另一方面其磷酸激酶可致胰岛素受体底物1(IRS1)磷酸化。IRS1被磷酸化后即暴露出特异性结合位点，能募集并激活含有SH2区域的蛋白质激酶磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，使信号以激酶链式反应下传。IRS1通过激活PI3K激酶导致磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK1)的激活，后者可使蛋白激酶B(PKB)磷酸化，PKB被认为在胰岛素刺激GLUT4转位中起直接的作用，磷酸化的PKB可导致GLUT4的合成、分泌、移位等发生变化。GLUT4是直接影响葡萄糖入胞的细胞因子，对血糖的调节极其重要。GLUT4与葡萄糖转运缺陷、糖尿病慢性并发症、肥胖等疾病的发生及治疗关系密切[6]。

　　3 GLUT4和2型糖尿病的关系

　　3.1 GLUT4和2型糖尿病发病率的关系 2型糖尿病的发病机制复杂，涉及遗传和环境因素等多方面，胰岛素抵抗是其主要的病理生理特征。GLUT4在胰岛素抵抗中起着重要的作用，到目前为止，国内外有关研究已发现该基因的两种突变：外显子4a内AAcAAT(Asn 130)的无义突变和外显子9GTCATC(ValIle383)的错义突变[7]。高璐等[8]对220例糖尿病患者和150例健康人GLUT4外显子4a进行筛查，并未发现2组突变率之间有显著性差异。尽管不能从单基因水平说明GLUT4和2型糖尿病的关系，但由于2型糖尿病发病机制复杂，环境饮食因素也可能在其中起着作用，因此，该基因可能和其他因素一起，增加2型糖尿病的发病率。

　　3.2 GLUT4和2型糖尿病并发症的关系 糖尿病并发症很多，可以分为急性和慢性并发症。慢性并发症主要分为大血管和微血管，这些并发症包括糖尿病心肌病，糖尿病肾病，糖尿病神经视网膜病变等，对人体造成极大地损害，就GLUT4和并发症关系作如下概括。

　　3.2.1 GLUT4和糖尿病肾病的关系：糖尿病肾病的发病机制包括有与高糖相关的生化代谢异常、肾小球血流动力学改变、细胞因子的作用以及葡萄糖转运蛋白、MAPK、氧化应激等。肾脏中GLUT的研究处于起步阶段，目前已在肾脏中发现了GLUT1～5的表达。正常肾小球系膜细胞有GLUT4表达，有试验显示高糖明显抑制系膜细胞中GLUT4 mRNA表达，这就使参与易位的GLUT4数量减少。这导致了胰岛素传导信号的受体后缺陷，是糖尿病肾脏组织产生胰岛素抵抗的原因之一，参与了糖尿病肾病的发生[9]。如上所述，胰岛素与胞膜上的胰岛素受体结合后，GSVs移动到细胞膜，并与细胞膜融合，GLUT4由细胞内囊泡转位到细胞膜，才能完成葡萄糖的转运，所以GLUT4转位障碍也是糖尿病肾病的发病机制之一。国内研究显示：不同浓度的胰岛素引起的GLUT4转位，均发生于较短的时间内[10]，这和国外的研究结论是一致的。因此，任何和影响系膜细胞中GLUT4表达和转位的因素都和糖尿病肾病的发病有关系。

　　3.2.2 ①GLUT4和糖尿病心肌病：糖尿病心肌病的发病机制：糖尿病心肌病为糖尿病的慢性并发症，发生原因很多，能量代谢紊乱、心肌纤维化、微血管病变、胰岛素抵抗等均和糖尿病心肌病的发病有关，国外有人指出，糖尿病心肌病并不依赖于高血压和冠状动脉粥样硬化，而是长期高血糖引起的心肌结构和功能的改变[11]。近来发现与糖代谢有关的GLUT4在糖尿病心肌病中起重要作用。因为GLUT4是调节心肌细胞糖代谢的主要膜蛋白，2型糖尿病大鼠心脏发生胰岛素抵抗和IR，IRS1以及GLUT4蛋白含量的减少有关 ，而糖尿病心肌病变则是由疾病时GLUT4数量的减少以及胰岛素诱导下的转位障碍造成的[12]。②糖尿病心肌病时GLUT4数量和功能异常的原因 糖尿病状态下心肌组织内GLUT4 mRNA 表达约下降40%，说明糖尿病时心肌组织GLUT4 mRNA表达异常是糖尿病心肌病变的重要因素，给予胰岛素治疗能部分逆转GLUT4 mRNA表达下调，提示胰岛素抵抗引起的胰岛素相对或者觉得不足是一个重要因素[13]。细胞因子和糖尿病心肌病的发生也有重要的关系[14]， TNFα在进行性心肌收缩功能障碍中起重要作用。TNFα通过抑制心肌细胞GLUT4 mRNA和蛋白质的表达，使葡萄糖利用减少，脂肪酸和酮体成为心肌能量的主要来源，能量代谢机制的改变，使得能量产生减少，最终表现心肌收缩力的下降。糖尿病心肌组织中维生素E醌(Ouinone)和脂超氧化的水平明显高于正常心肌组织，SOD和GSHPX活性减低。Pessler等[15]将33L1脂肪细胞暴露于低微摩尔浓度的H2O2中，4 h后GLUT4 mRNA表达减少,胰岛素刺激的GLUT4转位受损，使胰岛素刺激下的葡萄糖摄取和利用减少。这说明氧化应激也是引起GLUT4表达减少的原因。2型糖尿病时患者富含GLUT4囊泡的亚细胞成分分布状态和转位异常，如果同时存在水平降低，会影响葡萄糖的摄取，葡萄糖代谢紊乱合并脂质代谢紊乱，能量代谢障碍，最终引起糖尿病心肌病的发生。

　　4 治疗干预

　　4.1 改正生活习惯 (1)吸烟和饮酒：研究发现，乙醇可以诱导肝脏、骨骼肌和脂肪。多种组织和器官的胰岛素抵抗，另有研究发现接触乙醇的胎鼠成年后发生了胰岛素抵抗[16]，可能和GLUT4表达减少有关系国内也有试验证实饮酒可以导致大鼠骨骼肌GLUT4表达明显降低，认为这可能是乙醇诱发胰岛素抵抗的机制之一[17]。目前还没有吸烟对于GLUT4表达影响的报道。(2)饮食和运动：FFA通过直接抑制GLUT4转位或者GLUT4与细胞膜融合而减少葡萄糖的摄取，而且这种效应呈剂量依赖性，FFA水平越高，葡萄糖摄取率越低。FFA升高引起的胰岛素抵抗，还可以通过影响胰岛素信号转导的多个环节，如IRS磷酸化，PKC PI3K激酶的磷酸化，经过一系列步骤，最终引起GLUT4转位减少，,从而引起葡萄糖的吸收减少[18]。

　　运动可以使糖尿病心肌的GLUT4蛋白表达增加, GLUT4 mRNA增加至正常水平。

　　4.2 药物治疗 (1)二甲双胍：二甲双胍可增加糖尿病状态下骨骼肌GLUT4 mRNA和蛋白水平，促进骨骼肌和脂肪细胞GLUT4的转位，抑制GLUT4的降低，改善胰岛素抵抗状态。在离体的新鲜健康和糖尿病心脏中，有人研究二甲双胍在葡萄糖转运中的作用，发现二甲双胍也使心肌细胞膜得GLUT4 含量增加[19]。(2)噻唑烷二酮类：肥胖鼠脂肪组织的GLUT4蛋白水平降低75%，罗格列酮在体内可以提高肌肉和脂肪组织GLUT4水平，从而改善了机体的胰岛素抵抗[20]。(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和管紧张素受体结抗剂(ARB)：ARB除具有降压、改善心肌重构作用外还具有上调腓肠肌和心肌GLUT4的作用，ACEI也会使糖尿病状态下心肌组织细胞GLUT4转位增加，提高心肌葡萄糖摄取，促进其对糖尿病心肌病变的保护作用[21]。

　　4.3 转基因治疗 国外一些研究显示通过转基因疗法增加GLUT4在肌肉和脂肪组织的表达，可以改善胰岛素抵抗状态，降低2型糖尿病的发生[22]。

　　综上所述，GLUT4与2型糖尿病的发生率和并发症都存在着密切的关系，但其中的机制需要更加详细的阐述，通过各种治疗方法增加GLUT4的表达在糖尿病的治疗领域将会有广阔的前景。

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