青春期少女不同月经模式的生殖内分泌代谢调查研究

　　作者：叶玲玲,曹文丽,姜雯,陈美　　作者单位：舟山市妇幼保健院生殖医学中心，浙江 舟山

　　【摘要】 目的：探讨青春期少女不同月经模式的生殖内分泌代谢状态。方法：100例青春期月经异常的患者，按不同月经模式分为A、B、C 3组，即月经稀发者38例(A组)，继发闭经者26例(B组)，功能性子宫出血者36例(C组)。32例正常月经、年龄相似的少女为对照组。对所有月经异常者口服达英-35，伴胰岛素抵抗者加二甲双胍治疗。用放射免疫法测定血清促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、雄烯二酮(A)、瘦素(leptin)、空腹血糖(FBG)及空腹胰岛素(FINS)水平。同时测定胰岛素抵抗(IR)指数及体重指数(BMI)。结果：100例青春期月经异常患者性激素水平有不同程度的改变。其中LH/FSH、T、A、leptin水平显著高于对照组 (P<0.01)，A、B组与C组A、leptin之间差异有统计学意义(P<0.05), 但T、LH/FSH各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。C组36例中有24例LH/FSH、T水平符合多囊卵巢综合征(PCOS)，占66.6%。所有月经异常患者中伴肥胖31例，占31%。FINS、leptin水平肥胖与非肥胖之间差异有统计学意义(P<0.05)，T、A水平差异无统计学意义(P>0.05);肥胖组IR指数及BMI均高于非肥胖组;IR指数、FINS、BMI比较差异均有统计学意义(P<0.01)。经治疗后，各组血清T、LH/FSH、A、leptin、FINS水平较用药前显著下降(P<0.01)。停药后均能自然行经3～8个月，治疗期间月经规则，月经量较治疗前增多，效果较显著。结论：青春期月经异常者性激素代谢改变多数与PCOS的特点相似，纠正高T、FINS及IR是恢复正常月经周期的关键。

　　【关键词】 青春期,少女,月经异常,多囊卵巢综合征,性激素,胰岛素抵抗

　　Investigation of hormonal metabolism pattern associated with menstrual disorders in adolescent maiden

　　YE Ling-ling, CAO Wen-li, JIANG Wen, CHEN Mei

　　(Center for Reproductive Medicine, Zhoushan Maternal and Child Health’s Hospital, Zhoushan 316000, China)

　　Abstract：Objective: To investigate of hormonal metabolism pattern associated with menstrual disorders in adolescent maiden with menstrual disorders. Methods: One-hundred adolescent maiden with various menstrual disorders were divided into three groups: group A (38 cases with oligomenorrhea), group B (28 cases with secondary amenorrhea), and group C (36 cases with dysfunctional uterine bleeding). Age-matched control group included 32 patients with regular menstruation. All menstrual disorder patients took orally Diane 35 and patients accompanied with insulin resistance added biguanide again. The levels of FSH, LH, estradiol (E2),testosterone (T), androstenedione (A) and leptin in serum as well as fasting insulin (FINS) were measured by radioimmunoassay (RIA).At the same time, insulin resistance (IR) and body mass index (BMI) were tested. Results：The levels of LH/FSH, T, A and leptin in all menstrual disorder patients remarkably increased compared with those of the control group (P<0.01). Among the three disorder groups, the levels of A and leptin in group C were significantly lower than those in the other two (P<0.05). In group C, 24 cases (66%) were diagnosed as poly cystic ovarian syndrome (PCOS) based on levels of LH/FSH and T. Among all menstrual disorder patients, 31 cases (31%) were accompanied with obese. Significant differences were observed in the levels of FINS and leptin between obese and non-obese individuals (P<0.05), although their T and A levels were similar (P>0.05). IR and BMI were higher in obese group than in non-obese group.After treatment, all patients had a regular menstruations for 3 to 8 months, accompanied with remarkably dropped T, LH/FSH, A, leptin and FINS levels (P<0.01), which were compared with those in the control group(P>0.05). Conclusion: Alteration in hormonal metabolism such as high level of T, A, leptin or FINS in adolescent menstrual disorders is similar to that in PCOS. Therefore, to reduce T, insulin and IR level is critical in management of these disorders.

　　Key words: adolescence;menstrual disorders;poly cystic ovarian syndrome; sexual hormone; insulin resistance

　　青春期月经失调是青春期少女的常见疾病，本研究对100例月经失调的少女进行多种内分泌性激素、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)的测定，并对比观察，探讨青春期月经失调少女的内分泌性激素状态。现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　2004年1月至2006年6月入舟山市妇幼保健院妇科内分泌门诊就诊的100例少女，详细记录月经史。月经初潮年龄平均12.6岁，初潮年龄在15～17岁的占78.3%，12～14岁占8.6%，17岁以上占13.1%。月经稀发者38例为A组，平均年龄(16.7±2.8)岁;继发闭经者26例为B组，平均年龄(17.4±1.2)岁;功能性子宫出血者36例为C组，平均年龄(16.8±1.7)岁。另选年龄匹配、月经规律者(周期21～35 d，经期不超过7 d)30例为对照组。所有研究对象肝、肾功能正常，无肾上腺疾病及血液疾病。

　　1.2 方法

　　1.2.1 内分泌激素测定 所有观察对象均于月经周期3 d或闭经后，取血用放免法测定促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、雄烯二酮(A)、瘦素(leptin)、FBG、FINS，测定采用全自动生化分析仪。所用试剂盒购自美国Beckman公司，AES180SE型，批间和批内误差分别<5%和<8%。

　　1.2.2 多囊卵巢(PCOS)诊断标准 见参考文献[3]。

　　1.2.3 治疗方法 所有患者均于月经第5天口服达英-35，1片/d，21 d为1个疗程，重复6个疗程。伴胰岛素抵抗者加用二甲双胍500 mg，每日3次。停药1个月后抽血复查性激素和FINS等。

　　1.3 观察指标

　　1.3.1 一般指标 抽血当天由专人负责测身高、体重，记录月经、痤疮及毛发、体重指数(BMI≥25 kg/cm2)为超重。

　　1.3.2 血清学指标 FINS≥15 mU/L为高胰岛素血症;胰岛素抵抗(IR)指数=[(FINS×FBG)/7]×22.5[1]。

　　1.4 统计学方法

　　检测值以均数±标准差(x±s)表示，数据输入SPSS 10.0软件，采用χ2检验与t检验分析。

　　2 结果

　　对100例患者的月经模式、性激素、FBG及FINS等指标的观察分析，月经稀发及继发闭经者，性激素水平有不同程度改变，无排卵性功能性出血者36例中有24例性激素LH/FSH、T水平符合PCOS诊断标准，占66.6%，说明多数无排卵性功能性出血者属PCOS[2]。

　　2.1 性激素改变

　　E2呈滤泡早期水平，观察组与对照组之间比较差异有统计学意义。LH/FSH、T、A、leptin水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01);A、B组与C组A、leptin之间差异有统计学意义(P<0.05);T、LH/FSH各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　表1 青春期月经不调各观察组内分泌代谢分布(略)

　　与对照组比较*P<0.01;与C组比较△P<0.05

　　2.2 肥胖组与非肥胖组激素水平比较

　　在100例月经异常患者中，伴肥胖者31例，占31%，FINS、leptin水平与非肥胖组比较差异无统计学意义(P<0.01)，T 、A水平2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

　　表2 肥胖与非肥胖组性激素水平比较(略)

　　与非肥胖组比较*P<0.01

　　2.3 胰岛素抵抗状态与BMI

　　肥胖组与非肥胖组IR指数、FINS、BMI方差分析比较，差异有统计学意义(P<0.05)。肥胖组IR指数、FINS及BMI均高于非肥胖组。见表3。

　　表3 肥胖组与非肥胖组胰岛素抵抗状态与BMI水平比较(略)

　　与非肥胖组比较*P<0.05

　　2.4 治疗6个月停药后比较

　　治疗6个月后与治疗前性激素水平比较见表4、5。

　　表4 治疗前后性激素水平比较(略)

　　与同组治疗前比较*P<0.01

　　表5 胰岛素拮抗患者治疗前后FINS、IR指数及BMI比较(略)

　　与治疗前比较*P<0.01

　　2.5 月经情况

　　所有患者包括青春期功能性出血者均用达英-35治疗,伴有胰岛素抵抗者加用二甲双胍片治疗,服药6个疗程后停药。停药后均能自然行经3～8个月，且周期基本稳定，月经量较治疗前增多，治疗期间月经规律。

　　3 讨论

　　月经不规律和异常出血是困扰青春期少女的主要因素，青春期下丘脑垂体系统对雌激素正反馈调节尚存在缺陷，正常青春期少女也易表现为月经失调，故青春期月经失调往往被认为是短暂的生理现象。近年来研究发现，青春期具有高雄激素血症的少女在发育后期生育率较低。雄激素水平过高干扰卵泡的生长成熟而无排卵，可表现为月经异常，但以月经稀发和继发闭经最为常见[3]。青春期月经失调可能并非短暂的生理过程，而恰恰可能是PCOS的早期现象。多数青春期月经异常者伴PCOS[4]。本组100例患者中符合临床PCOS占85%。因此，青春期月经异常的诊断和治疗很重要。

　　3.1 本组患者内分泌代谢分布特点

　　3组青春期月经异常少女的性激素测定均有较高的雄激素水平，高雄激素血症是PCOS的早期特征。高雄激素可以抑制肝脏产生性激素结合球蛋白(SHBG)，循环中SHBG降低使游离T增加。高雄激素血症与生殖轴神经内分泌异常和胰岛素抵抗相关[5]，且高LH在该组患者中也是最常见的性激素代谢异常。本组中绝大多数患者LH均高于FSH，LH/FSH明显高于对照组。高水平的LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素;而FSH水平不足使卵泡颗粒细胞将雄激素转化为雌激素的芳香化作用削弱，使卵巢雄激素合成过多，导致卵泡成熟障碍。此外，雄激素在外周向雌酮转化，后者对垂体长期的正反馈调节作用，促使垂体LH合成和分泌，使LH/FSH比例逐步增大，从而促进卵巢雄激素的产生。其中36例无排卵性功能性出血中，LH/FSH、T水平升高24例，占66.6%，符合PCOS，证实青春期功能性出血患者中周期性激素变化与PCOS类似。胰岛素抵抗和高胰岛素水平是本组患者又一显著特点，本组肥胖患者IR指数及BMI均高于非肥胖组。肥胖者中Leptin水平明显高于非肥胖及正常月经者，Leptin水平与胰岛素水平呈平衡关系。有报道认为，PCOS患者的Leptin水平高低与不同程度的中枢和/或外周的胰岛素抵抗相关，这种抵抗可能与受体细胞内信息传递障碍相关，亦可能和中枢神经物质传递与再摄取障碍所导致靶细胞反应低下相关，也可能是Leptin在超生理剂量时降调本身受体，最后抑制促性腺激素释放激素(GnRH)分泌所致[6]。

　　3.2 青春期月经异常的诊治

　　月经失调是PCOS的重要症状，大多数患者初潮年龄正常，极少数初潮延迟，表现为自初潮开始的月经稀发或功能失调性子宫出血，逐步发展为闭经。但由于正常青春期女孩在建立规律的月经周期有一段时间的不规律月经，此为生理性，但若一段时间后还不能建立规律的月经周期并伴有明显的高雄激素血症或肥胖，则应考虑PCOS[5]。本组100例青春期月经异常的患者中，均有半年到1年的规则月经，然后出现月经稀发、继发闭经或功血的情况。其中肥胖发生率为31%，IR指数及BMI均高于非肥胖组，所有患者进行盆腔超声检查，显示PCOS发生率为68%。青春期PCOS的身体特征，不仅有损少女的形象，而且成年后易发生2型糖尿病、心血管疾病及不孕症。因此，青春期月经异常应早期诊断和治疗，这对保证青春期少女的健康是十分必要的。

　　由于青春期女性比较注意外表形象和身材，短期治疗往往着眼于改善多毛、痤疮、肥胖和月经不调，虽然促排卵和纠正高胰岛素血症与青春期无直接关系，但早期治疗对长期预后效果较好。而且多数情况下，治疗青春期PCOS需要多学科多方法，并对不同症状采用不同的处理方法，同时在治疗过程中应给予鼓励，以取得较好疗效。

　　二甲双胍能抑制肝性葡萄糖的产生，增加外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍1 500～2 000 mg/d就可以降低雄激素和胰岛素水平，提高排卵率，恢复正常月经周期[7]。Glueck等报告，二甲双胍可以改善月经周期，显著降低胰岛素水平，而口服避孕药则可以显著改善多毛症状。二甲双胍与低热量饮食联合应用可以显著降低体重[8]。Kriplani等报告，二甲双胍降低T和胰岛素水平，改善代谢参数[9]。另有实验证明，用二甲双胍治疗青春期PCOS可以降低T和FBG水平，改善高雄激素血症[10]。口服避孕药能有效控制PCOS的发生，且可以调节患者月经周期，预防子宫内膜增生，也可用于预防多毛和痤疮。其作用机制是通过抑制LH和FSH生成而减少卵巢雄性激素产生，也可以使肝脏产生性激素结合球蛋白增多，从而使游离T减少[11]。本组所有患者包括青春期功血均用口服避孕药达英-35治疗，有IR者加用二甲双胍。治疗6个月后发现，患者血清性激素如T、LH/FSH、A、Leptin水平均较治疗前显著下降(P<0.01)，与对照组无明显差异;FINS水平、IR也有所改善。

　　青春期月经异常者性激素代谢改变多数与PCOS的特点相似，纠正高雄激素、高胰岛素水平及胰岛素抵抗是恢复月经周期的关键。

　　【参考文献】

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