吡格列酮对糖尿病肾病患者尿微量白蛋白和尿TGF-β1的影响
发表时间：2011-03-17 浏览次数：443次
作者：呙劲松 作者单位：南华大学附二医院,湖南 衡阳 421000
【摘要】 目的：观察门冬胰岛素30(诺和锐30)和盐酸吡格列酮联合治疗对2型糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率(UAER)和尿转化生长因子-β(尿TGF-β1)的影响。方法：选择60例2型糖尿病肾病患者，随机分为诺和锐30联合吡格列酮观察组(30例)和单用诺和锐30对照组(30例)，比较两组治疗前后UAER和尿TGF-β1排泄水平。结果：治疗2个月后两组患者UAER和尿TGF-β1排泄水平较治疗前均下降(P<0.05)，且观察组较对照组下降更明显(P<0.05)。结论：吡格列酮可以通过降低2型糖尿病肾病患者的尿蛋白和尿TGF-β1，从而发挥一定的保护肾脏的作用。
【关键词】 吡格列酮;糖尿病肾病;尿微量白蛋白;尿TGF-β1
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病(diabetese mellitus,DM)的严重并发症和主要死亡原因之一。早期DN以肾小球高滤过、肾小球肥大、微量白蛋白尿、肾小球毛细血管基底膜增厚等为主要病理改变。噻唑烷二酮(TZD)衍生物吡格列酮是一治疗DM的新药，研究发现他除有胰岛素增敏作用外还可改善糖尿病肾脏病变，并减少尿蛋白排泄量。而肾脏局部产生TGF-β1增加在介导糖尿病肾脏纤维化形成中起重要作用，本实验旨在观察吡格列酮对2型糖尿病肾病患者UAER和尿TGF-β1的影响。
1 对象与方法
1.1 对象
选择2008年1月至2008年7月我院内分泌科住院或门诊2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者(UAER:20 μg/min～200 μg/min)60例，男36例，女24例，年龄38岁～72岁(56.2±7.5)岁，病程(6.8±3.9)a。符合1998年WHO糖尿病诊断标准，且血压、肾功能正常。排除急慢性尿路感染性疾病、急慢性肾炎等，排除糖尿病高渗昏迷和酮症酸中毒等。患者均在饮食与运动疗法的基础上，随机分为诺和锐30联合盐酸吡格列酮(15 mg/d～30 mg/d)观察组30例和单用诺和锐30对照组30例，治疗2月，并调整胰岛素剂量使血糖基本达标。两组病例年龄、性别、病程、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、平均动脉血压(MAP)及肾功能等指标均衡可比。
1.2 方法
测定患者MAP、肌酐清除率(Ccr)，HbA1C(高压液相离子交换层析法)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG，葡萄糖氧化酶法测定)。观察治疗前后UAER (终点法测定)，尿TGF-β(ELISA法测定)的变化情况。
1.3 统计学方法
所有数据以均数±标准差表示，两组间差异显著性比较用独立样本t检验。用统计学软件 SPSS 13.0 处理，P<0.05认为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组DN患者在实验前性别组成、年龄、病程、FBS、2hPBG、HbA1c、MAP、Ccr、UAER、尿TGF-β差异均无显著性(P>0.05)，(见表1)。表1 两组治疗前一般临床指标比较(略)
2.2 两组治疗2个月后,FBS、2hFBG、HbA1c、UAER、尿TGF-β水平与治疗前比较均明显下降且具有统计学意义(P<0.05)。而MAP、Ccr无显著变化(P>0.05)(见表2)。表2 两组治疗前后各指标比较(略)注：*与治疗前比较P<0.05。
2.3 两组治疗2个月后，UAER、尿TGF-β水平下降值观察组明显大于对照组(P<0.05)(见表3)。表3 两组UAER、尿TGF-β下降值比较(略)注：*与对照组比较P<0.05。
3 讨论
本研究发现对照组糖尿病肾病患者经治疗后血糖、HbA1c明显下降，同时UAER、尿TGF-β1亦有明显下降(P<0.05)，可见良好的血糖控制可以减少尿UAER和尿TGF-β1的水平，从而对减轻糖尿病肾病的进展起着重要作用，同时说明良好的血糖控制对改善糖尿病微血管病变的重要性。
TGF-β1是糖尿病状态导致ECM成分在肾脏局部进行性积聚的重要中介, 它通过多种信号传导途径抑制系膜细胞增殖、促进细胞外基质合成，在DN的发生、发展中起着重要作用。有研究发现PPAR-γ激活可抑制系膜细胞基质和激活状态的TGF-β1反应，推断PPAR-γ激活可以抑制系膜细胞中TGF-β1介导的I型胶原表达增加[1]，李红等认为PPAR-γ激活可能通过抑制肾脏局部TGF-β1表达，减少肾脏局部的细胞基质的聚集[2]。吡格列酮是噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂，与过氧化物酶体增殖受体-γ(PPARγ)的配体结合后通过细胞核内一系列信号传导，增加脂肪、肌肉等组织的胰岛素的敏感性，是目前临床上治疗2型糖尿病的主要口服降糖药。本实验发现观察组尿TGF-β1的下降比对照组更为明显(P<0.05)，可见吡格列酮有着独立的减少尿TGF-β1的作用，从而改善和延缓糖尿病肾病的发展。
尿白蛋白排泄率是反映DM肾脏早期病变较为敏感的指标，近期研究发现PPAR-γ激活剂TZD可抑制体外培养的系膜细胞增生[3]，并逆转系膜细胞表型转化，导致细胞生长停滞，降低细胞外基质生成，从而干预或逆转肾小球硬化过程。还有试验发现吡格列酮能促进肾小球组织基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达，抑制肾间质中的MMP-2的表达，调节肾脏中细胞外质的分解平衡[4]。另外吡格列酮能促进B细胞淋巴瘤/白血病-2(bal-2)的表达，抑制肾小球中bcl-2的同源类似物凋亡活化蛋白(bax)的表达，bal-2/bax蛋白比例增加，使糖尿病患者的肾脏组织凋亡细胞减少，起到保护肾功能的作用。本试验中发现观察组患者在胰岛素治疗的基础上加用吡格列酮除减少胰岛素用量外，明显减少了尿蛋白的排出，对延缓DN肾脏病变是有利的。
本研究提示，对2型糖尿病肾病患者，在胰岛素治疗的基础上联合应用吡格列酮不但有利于血糖控制，而且可以显著减少尿TGF-β1以及尿蛋白排泄率，从而延缓DN的进展。
【参考文献】
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