肾功能不全患者钙磷代谢紊乱与颈动脉钙化

作者：郭东花(综述)，刘文虎(审校)

    【摘要】  颈动脉钙化是肾功能不全患者常见的并发症。近来研究认为钙磷代谢异常在颈动脉钙化发病机制中起着至关重要的作用。本文就肾功能不全患者钙磷代谢紊乱的发病机制及颈动脉钙化的发病机制和钙磷紊乱的治疗新进展做一阐述。

    【关键词】  肾功能不全；钙磷代谢紊乱；颈动脉钙化

    动脉粥样硬化性血管疾病仍是终末期肾病(ESRD)患者的主要发病原因及死亡原因，其中心血管病首当其冲，其发病原因不外乎高血压、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血症，钠负荷过多，吸烟及钙磷代谢紊乱，但动脉钙化的始动过程仍不是很清楚。

    1  肾功能不全(CRF)钙磷代谢紊乱的发病机制

    高磷血症和低钙血症是肾功能不全，尤其是尿毒症患者代谢紊乱的一个主要特征。而低钙血症、血钙三醇浓度下降或缺乏、高磷血症必然导致甲状旁腺的增生，使之分泌增加，形成继发性甲状旁腺功能亢进，从而导致高钙、高磷血症，严重者还将导致肾性骨病。在此，有关继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨病的机制不予详述，仅将不同因素在CRF低钙、高磷血症产生中的作用分述如下。

    1.1  磷潴留  CRF时，由于肾单位破坏，肾小球毁损，滤出磷受阻，尿排出磷减少，血磷增高，磷酸盐的潴留使钙进入骨内，导致血钙下降，同时在肾脏合成的钙三醇减少，使肠道吸收钙的能力下降，血钙进一步下降。即形成高血磷、低血钙症。

    1.2  活性维生素D3生成减少  主要是因肾脏1α－羟化酶缺乏或活性下降所致，主要影响因素如下：(1)在CRF时，肾单位严重破坏，肾脏1α－羟化酶明显减少甚至缺乏，不能生成有活性的二羟维生素D3。(2)CRF存在酸中毒时，通过在近端小管的甲状旁腺激素(PTH)抑制1α－羟化酶活性，影响钙三醇的生成。(3)长期的低钙、高磷血症抑制了近端小管细胞线粒体1α－羟化酶活性，进而影响了钙三醇的生成。因此，CRF时出现低钙、高磷血症与钙三醇生成障碍的关系互为因果，形成恶性循环。因钙三醇生成障碍及磷从肠道代偿排出与钙结合，限制钙的吸收，加上厌食和低蛋白血症等，都会使血钙降低。

    1.3  维生素D受体(VDR)表达减少或抵抗  有些尿毒症钙磷代谢紊乱的患者使用钙三醇的效果不好，在一定程度上是由于VDR 的表达减少，特别是在甲状旁腺腺体发生结节增生时，但也可能是受体后水平上对钙三醇的抵抗所致。Olmos［1］ 等对11例严重肾衰竭，6例轻中度肾衰竭患者和23例健康妇女的外周血单核细胞钙三醇的吸收进行研究发现：患者组和健康人组的解离常数相同，但与健康人组相比，严重肾衰竭患者血单核细胞上VDR浓度显著下降，而轻中度肾衰竭患者的VDR无改变。研究还表明，VDR与血清钙三醇或PTH水平无关，而与血肌酐浓度呈负相关。用两种不同的口服钙三醇方案(5例患者予0.5mg/d，共1个月，4例予2mg/d，共7天)治疗，VDR的浓度均未改变。实验表明，钙三醇抵抗与活性维生素D紊乱的基因组的影响有关。而维生素D基因组的紊乱是因尿毒症低分子物质扰乱了维生素D受体－配体复合物与维生素D调节基因上游的维生素D反应因素(VDREs)的相互作用所致。

    1.4  钙受体的表达减少  这是与甲状旁腺增生相关联的。1993年，Brown等从牛甲状旁腺中克隆并描述了一钙敏感性受体蛋白。该受体是与带有8个跨膜节段的G蛋白依赖性的热代谢受体，位于甲状旁腺的主细胞核甲状腺的C细胞，它在体内的分布很广，包括在肾脏和骨中的表达。它对钙的亲和力很低，但能调节钙浓度在生理范围内。该受体能被钙、镁(可解释在高镁血症时PTH分泌的急性抑制)、铝、新霉素和庆大霉素等激活。Brown等研究显示在尿毒症鼠增生的甲状旁腺中，钙受体的表达是减少的。

    1.5  高血钙和钙磷乘积升高  为控制血磷，大部分患者需口服磷结合剂。目前常用的是含钙的磷结合剂，然而长期大量钙的摄入易造成钙负荷过重，高血钙，钙磷乘积升高，增加转移性钙化、心血管疾病和死亡的危险性。维生素D广泛用于控制甲旁亢，但由于其能增加肠道钙磷吸收，易导致高血钙、高血磷和钙磷乘积升高。引起高血钙和钙磷乘积升高的其他因素还包括使用高钙透析液，肾性骨病尤其是动力缺失性骨病对钙负荷的缓冲能力下降等。

    2  颈动脉钙化的机制

    血管钙化发生于两个部位：(1)内膜钙化：发生于粥样硬化斑块内，脂质条纹期后即可发生，十几岁就可出现内膜钙化；(2)中层钙化：其发生依赖于内膜钙化和粥样硬化，多见于老年人和糖尿病、ESRD患者。血管钙化的主要成分是羟磷灰石。

    血管钙化的确切机制目前还不清楚。近年的研究表明，血管钙化是主动的调节过程，与骨骼的矿化过程相似。Wexler等在粥样硬化斑块部位发现了能向成骨细胞分化的血管平滑肌细胞和参与骨形成和钙化的蛋白，Shanahan等亦在Monckberg硬化的动脉中层钙化部位发现了矿化调节蛋白的表达。由此不难想象骨矿化的必需成分钙、磷及PTH和VitD在颈动脉钙化中的重要作用。

    骨骼的矿化是在特殊的细胞外基质严密调节下导致羟磷灰石沉积。这需要磷灰石聚集的启动、成长，基质的修饰和调节蛋白的发生。血管的钙化过程与此相似。

    对于羟磷灰石的沉积，哺乳动物细胞外液处于过饱和状态，但并没有广泛的钙化形成，这是由于从液相向固相的转换是一个需能的过程。如果有固体颗粒存在，作为成核的底物，能量的需求将会减少。因此，虽然在离体血清内并未发生磷灰石结晶形成，但加入已形成的磷灰石能导致快速增殖。这种液相向固相的转化发生在基质的有机成分上，在骨骼可能为胶原纤维、一些骨调节蛋白、基质小泡。基质小泡是亚细胞残基，在骨的矿化过程中起关键作用。成核部位如基质小泡、胶原纤维、线粒、脂质核一些骨调节蛋白，血管壁内也存在。内膜钙化与基质小泡、胆固醇结晶和内膜平滑肌细胞的线粒体样结构有关，血管壁内，来源于VSMC核死亡的泡沫细胞的结构类似于基质小泡。越来越多的证据表明中层血管平滑肌细胞的凋亡和内膜巨噬细胞的凋亡导致基质小泡形成和磷灰石成核。一旦成核部位产生，磷灰石结晶成长随之发生。

    体内外试验均证实人VSMC能表达常见于骨内的钙化调节蛋白，一些蛋白具有与钙和磷灰石结合的特性，集中于血管钙化部位，调节磷灰石结晶的成核和生长。如oeteopontin(OPG)结合到磷灰石表面抑制其生长，而骨唾液蛋白是结晶形成的成核因子。基质Gla蛋白(MGP)的谷氨酸残基能与钙结合，是血管钙化的抑制因子。MGP缺乏的小鼠发生广泛的血管中层钙化，出生后2个月由于动脉破裂而死亡。

    MGP谷氨酸残基的羧化需要依赖于VitK，服用华法令抑制依赖VitK的羧化过程可加重血管的钙化。正常的血管中层平滑肌细胞能表达MGP等抑制蛋白，在生理或病理细胞死亡的情况下能抑制磷灰石聚集。然而，一旦钙化启动，VSMC向成骨细胞表型转换，分泌正常情况下表达于骨内的蛋白。调节VSMC表型转换的分子信号目前尚不清楚。

    为阐明钙磷代谢紊乱对血管钙化的影响机制，一项研究发现，细胞外钙在转录水平通过G蛋白介导的CaR调节GMP的表达。Cecilia等体外培养人主动脉平滑肌细胞(HSMC)，发现在正常血磷水平(1.4mmol/L)下，HSMC无钙化发生，而在高血磷(2mmol/L)水平下，细胞钙沉积呈剂量依赖性增加。其研究表明细胞外高血磷通过钠依赖的磷共转运体(NPC)进入细胞内，PDGF也能激活NPC增加对磷的摄取。并推测升高的细胞内磷水平激活特异的信号通路：(1)增加成骨基因的表达；(2)减少平滑肌特异基因的表达；(3)刺激潜在的矿化成核分子的分泌，如基质小泡、碱性磷酸酶、钙结合蛋白和富含胶原的细胞外基质。这一研究解释了高血磷条件下转移性钙化和富含PDGF的粥样斑块钙化增加的现象。但信号激活的确切机制仍有待于进一步研究。

    3  ＣＲＦ钙磷代谢紊乱的治疗

    ＣＲＦ早期(肾小球滤过率为25～50ml/ min)由于ＰＴＨ分泌增多，动员骨钙入血及增加磷的排泄，在低蛋白、低磷饮食条件下，不需要特殊药物的治疗，可使血钙磷保持正常；但肾功能进一步损害(肾小球滤过率为10～25ml/min)时，这种代偿功能丧失，需要用药物、透析、手术等来维持体内钙磷代谢的平衡。现将ＣＲＦ钙磷代谢紊乱的治疗分述如下。

    3.1  控制血磷水平  高磷血症会改变钙和钙三醇的水平，使甲状旁腺细胞过度增生，ＰＴＨ过量产生，从而引起和加重继发性甲旁亢、肾性骨营养不良等。为减轻高磷的不良影响，血磷水平应控制在50mg/Ｌ以下。

    3.1.1  限磷饮食  ＣＲＦ早期即应限制磷的摄入量在700～900mg/ｄ。

    3.1.2  磷结合剂的使用  磷结合剂的种类较多，主要有如下几种:(1)氢氧化铝凝胶，早期使用的磷结合剂，因长期用可发生铝中毒，引起痴呆、贫血、骨病等，现少用或基本不用。(2)钙剂，可在肠道结合磷酸盐，直接升高血钙，抑制ＰＴＨ的分泌，可纠酸却无铝中毒的危险。但需钙磷乘积＜65时使用，当钙磷乘积＞65时使用易致高钙血症。钙剂包括碳酸钙、醋酸钙等。有研究表明，在治疗ＣＲＦ高磷血症时，醋酸钙与碳酸钙相比效果似乎更佳，低剂量就能控制高磷血症，且致高钙血症的危险性更低。(3)新型的无铝、无钙的磷结合剂［2，3］：①Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ:为不含钙的能被肠道吸收的磷结合树脂。Ｈｅｒｖａｓ等［4］对血透患者使用Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ和醋酸钙进行了随机比较研究，结果显示这两者均可使血磷下降，另外Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ  可改善脂质代谢，故可能对ＣＲＦ合并动脉粥样硬化患者有益。②Ｒｅｎａ ｇｅｌ:可降低血磷、游离的ＰＴＨ(ｉｎｔａｃｔ ＰＴＨ，ｉＰＴＨ)、钙磷乘积、血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，不影响高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，使用安全，患者的耐受性好。(4)镁、铁、镧为基础的化合物［2］：尚处于初步研究阶段。

    3.1.3  透析  磷的去除与每次血透持续的时间和血透间期直接有关，为更好地控制血磷，每周需血透3次，每次持续时间需在4ｈ以上。

    3.2  维生素Ｄ代谢产物的使用［5］

    3.2.1  钙三醇的使用  (1)使用的时间间隔：已有许多研究比较钙三醇不同使用间隔的作用，尚无定论。(2)用药途径：近年来，钙三醇的用药途径亦成为研究的热点。Ｓｌａｔｏｐｏｌｓｋｙ等观察到静脉予钙三醇有效，但没有资料证明静脉给药比口服优越。静脉用药可用于病情顽固的患者，缺点是价格高。(3)用量：可用常规剂量0.25～1.00μｇ/ｄ，冲击治疗剂量是2～4μｇ，每周2次。曾有报道冲击治疗的效果优于常规疗法，对甲旁亢的抑制更理想。

    3.2.2  胆骨化醇的使用  近来有研究表明，使血浆25-羟维生素D3升高到50nmol/Ｌ以上，每天用1000Ｕ的胆骨化醇已足够。剂量更大会有维生素Ｄ中毒的危险，致高钙血症、肾钙质沉着及使透析前患者肾功能恶化。对病情顽固者，监控下1周可用10000Ｕ胆骨化醇。

    3.2.3  阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)  其生物利用率在肝病和使用影响细胞色素Ｐ450酶的药物后可能改变。常规剂量0.50～2.00μg/ｄ。从临床研究看，阿法骨化醇确能纠正患者的低钙高磷。

    3.2.4  其他维生素D3的类似物  (1)22-ｏｘａｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ：研究表明其引起高钙血症较钙三醇少。它可减少肾大部分切除鼠的甲状旁腺内的ＰＴＨ前蛋白的ｍＲＮＡ，亦可降低正常鼠和尿毒症鼠的ＰＴＨ浓度。在体外可改善维生素Ｄ缺乏鼠的矿物化。开始的临床观察亦证实了22-ｏｘａｃａｌ ｃｉｔｒｉｏｌ    的疗效，但目前未能证实22-ｏｘａｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ在功效和安全性方面优于钙三醇或1α-羟维生素D3。(2)Ｐａｒａｃａｌｃｉｔｏｌ(19-nor-1α-25-羟维生素Ｄ2)：在一双盲、以安慰剂作对照、剂量随机化的多中心实验中，Ｍａｒｔｉｎ等［11］指出，用安慰剂的患者中8%出现ＰＴＨ下降30%以上，而用Ｐａｒａｃａｌｃｉｔｏｌ者中68%的患者ＰＴＨ下降30%以上。但至今未能从直接比较中证明Ｐａｒａｃａｌｃｉｔｏｌ优于钙三醇。

    3.2.5  使用注意事项  在使用活性维生素Ｄ治疗期间，必须每1～2周测1次血清钙、磷浓度。如果发生高钙血症，可以降低透析液钙浓度，选用不含钙的磷结合剂。如果随后发生高磷血症，建议饮食控制，增加口服磷结合剂的剂量，确保磷结合剂和饭一起咽下；同时应提高透析频率。

    3.3  甲状旁腺次全切除术［6］

    3.3.1  切除指征  (1)存在比正常范围高8倍的ｉＰＴＨ浓度，而对药物治疗抵抗的高钙、高磷血症。(2)生物学问题:如骨折、四头肌腱撕裂、儿童骺脱离。(3)钙化防御，这是一绝对的适应证。(4)近年来已提议当甲状旁腺重量超过1ｇ，用活性维生素Ｄ治疗6～8周后ｉＰＴＨ浓度仍不下降时，应考虑行甲状旁腺切除术。(5)合并严重甲旁亢的ＣＲＦ患者等待肾移植时。因肾移植后，甲状旁腺的增生不易逆转。研究表明，肾移植后4%的患者平均在37个月后需行甲状旁腺切除术。

    3.3.2  手术步骤及方式  详细的手术步骤可参考标准的教科书。当前尚未明确甲状旁腺全切和大部分切除哪一种术式更可取。甲状旁腺全切术对等待肾移植的患者有缺点:肾移植后需长期依赖活性维生素Ｄ的治疗。

    3.3.3  术后治疗  术后ｉＰＴＨ浓度下降，常伴低钙血症，易出现手足搐搦征。对低钙血症和(或)手足搐搦的患者，应在密切监测血清钙浓度和心电图的情况下予静脉补钙(开始快速输入10ｍｇ的钙，以后20mg/ｈ)。为避免肠道中钙磷沉积，应在两餐之间摄入钙盐。为激活肠道钙的转运，予活性维生素D3(钙三醇或阿法骨化醇)。剂量的多少由低钙血症的程度决定。严重的病例，每天共需6μｇ的钙三醇。活性维生素Ｄ的剂量最后需逐渐减少，并定期监测血清钙和碱性磷酸酶(ＡＰ)的浓度。通常ＡＰ的活性开始增高，当ＡＰ下降时，骨骼摄钙的能力就下降，同时高钙血症的危险性大大升高。

    3.4  甲状旁腺内钙三醇或乙醇注射

    3.4.1  乙醇注射  超声引导下甲状旁腺内乙醇注射是1992年由Ｇｉａｎｇｒａｎｄｅ     等提出。局部注射无水乙醇可使增生的甲状旁腺组织硬化，体积缩小，因而对钙三醇治疗的敏感性增高。虽然Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等报道此方法的效果不可预测且远期效果较甲状旁腺切除术差，但此方法在日本已普及。日本学者予选择性的经皮乙醇注射治疗(ＰＥＩＴ )作为其他治疗的辅助治疗，其治疗目的是通过乙醇选择性地破坏疑有结节增生的腺体。

    3.4.2  钙三醇注射  可选择性获得甲状旁腺内更高的钙三醇浓度而不增加循环中钙三醇的水平，其抑制ＰＴＨ合成和分泌的作用更强。

    3.5  钙模拟剂［7］  可有效且有选择性地激活甲状旁腺的钙受体。研究发现其不直接和钙受体的钙结合位点发生作用，却引起立体异构的改变，可能通过在跨膜区的相互作用致钙的亲和力提高，同时使剂量反应曲线左移。简单地说，它们“误导”了甲状旁腺，以致甲状旁腺好像在高钙环境中起作用。Ｗａｄａ等研究了钙模拟剂ＮＰＳＲ-568对ＣＲＦ鼠的作用，结果显示钙模拟剂ＮＰＳＲ-568不仅使循环中ｉＰＴＨ的浓度迅速下降，而且抑制了甲状旁腺细胞的增生。因骨细胞也有钙受体和其他的钙敏感蛋白，故钙模拟剂可阻断或逆转尿毒症鼠的纤维性骨炎。Ｕｒｅｎａ等［8］认为第2代钙模拟剂ＡＭＧ073有更好的药物动力学性质，对治疗继发性甲旁亢有效和安全，且可抑制ＰＴＨ水平，亦可降低血磷水平和钙磷乘积。目前是否钙模拟剂将替代活性维生素D3制品尚不能肯定。如果钙模拟剂有促进低钙的倾向，为了克服肠道钙吸收障碍和保持正常血钙，可能必须补充活性维生素D3。

    4  1α-羟化酶的肾外表达与ＣＲＦ钙、磷代谢紊乱的治疗

    近年研究表明，1α-羟化酶不仅在肾脏表达，而且在许多肾外组织中表达。Ｍｏｎｋａｗａ等［9］证实1α-羟化酶在巨噬细胞上有表达。既然1α-羟化酶在巨噬细胞上有表达，当ＣＲＦ时，肾内的1α-羟化酶活性下降或缺失致活性维生素D3的合成降低甚至缺乏。可否通过刺激单核细胞、巨噬细胞(如用卡介苗)，使其上的1α-羟化酶活性增高，从而提高25-羟维生素D3向1，25-二羟维生素D3的转化，以减少或取代活性维生素D3的治疗。但这仅是一新的思路，其机制和可行性尚需经以后的实验和临床研究来证实。

    【参考文献】

    1  Brown AJ，Ritter CS，Finch JL，et al.Decreased calcium-sensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats:role of dietary phosphate.Kidney Int，1999，55(4):1284-1292.

    2   Ｍａｌｌｕｃｈｅ ＨＨ，Ｍａｗａｄ Ｈ.Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ   ｏｆ   ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔａｅｍｉａ ｏｆ  ｃ ｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ:   ｌｅ ｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ   tｈｅ    ｐａｓｔ   ａｎｄ    ｆｕｔｕｒｅ    dｉｒｅｃｔｉｏｎｓ.Ｎ  eｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓplant，2002，17(7):1170-1175.

    3  Ramsdell R.Renagel: a new and different phosphate binder.ANNA J，1999，26(3):346-347.

    4  Herval JG，Prados D，Cerezo S.Treatment of  hyperphosphate mia with sevelamer hydrochloride in hemodialysis patients: A comparison with calcium acetate.Kidney Int Suppl，2003，(85):69-72.

    5  Schomig M，Ritz E.Management of disturbed calcium metabolis in uraemic patient: 1.Use of vitamin D metabolites.Nephrol Dial Transplant，2000，15(Suppl 5): 18-24.

    6  Chomig M，Ritz E.M Management of disturbed calcium metabolis in uraemic patient: 2.Indication for parathyroidectomy.Nephrol Dial Transplant，2000，15(Suppl 5):25-29.

    7  Chomig M，Ritz E.M Management of disturbed calcium metabolis in uraemic patient: 3.potential perspectives-calcimimetics.Nephrol Dial Transplant，2000，15 (Suppl 5):30-31.

    8  rena P，Frazao JM.Calcimimetic agents: Review and perspectives.Kidney Int Supp，2003，(85):91-96.

    9  Onkawa T，Yoshida T，Hayashi M，et al.Identification of 25-hydroxyvitaminD3 lalpha-hydroxylase gene expression in macrophages.Kidney Int，2000，58(2):559-568.