脂肪因子与2型糖尿病

　　作者：隋婧 陈福琴 作者单位：(山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012)

　　【关键词】 2型糖尿病;脂肪因子;脂联素;瘦素;抵抗素;炎性因子

　　近年来的研究表明，脂肪组织不仅是储存能量的器官，而且是全身较为重要的内分泌器官。它可分泌多种蛋白，包括瘦素(leptin，LEP)、脂联素(adiponectin,APN)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)、白介素6 ( IL6)、血管紧张素原(angiotensinogen)等，这些细胞因子统称为脂肪因子。脂肪因子通过自分泌、旁分泌、内分泌的途径参与各种复杂的代谢过程，在2型糖尿病(T2DM)发病机制中发挥作用。

　　1 脂联素

　　近年研究表明，脂联素是一种具有胰岛素增敏作用的脂肪细胞因子，具有改善胰岛素抵抗(IR)、抗动脉粥样硬化及抗炎作用,是IR和动脉粥样硬化的保护因子，被称为一种新型的抗糖尿病激素。

　　1.1 脂联素及其受体 脂联素基因位于染色体3q27上，长16 kb，由3个外显子和2个内含子组成。APN由244个氨基酸组成，其分子量为30 kD〔1〕，分为氨基端的分泌信号序列、小的非螺旋区、胶原样结构域和羧基端的球形结构域四个区域。APN在血清中主要以三种形式存在:三聚体、六聚体和高分子质量多聚体。APN主要在脂肪细胞中表达，肌肉细胞，纤维细胞，心脏平滑肌细胞，肝细胞等也能测到极低水平的APN mRNA。

　　脂联素受体(adiponectin receptor，AdipoR)〔2〕分为AdipoR1 和AdipoR2。AdipoR1基因定位于1p36.13～q41和1E4，而AdipoR2 基因定位于12p13.31和6F1。AdipoR1主要表达于骨骼肌，而AdipoR2主要表达于肝脏，AdipoR1和AdipoR2在胰岛β细胞上高度表达，在人脂肪细胞，巨噬细胞，成骨细胞，血管内皮细胞也有表达。

　　1.2 脂联素与胰岛素抵抗 与野生型小鼠相比，在相同体重情况下APN缺乏的杂合子(adipo+/-)小鼠有轻度IR，纯合子(adipo-/-)小鼠则有中度IR和轻度葡萄糖耐量异常，提示APN具有胰岛素增敏、拮抗IR的作用〔3〕。脂联素通过与其受体相互作用,活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)，增加AMPK的磷酸化，同时增加乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化，导致丙二酰辅酶A减少，刺激葡萄糖的利用，增加脂肪酸(FFA)氧化，提高胰岛素敏感性〔4〕。另外，脂联素可增加肌肉组织中脂肪酸转运蛋白1(FATP1)mRNA水平〔5〕,有助于清除血浆FFA。脂联素可明显抑制巨噬细胞中TNFα mRNA的表达及TNFα合成，抑制人主动脉内皮细胞中TNFα诱导的细胞黏附,减少IRS1丝氨酸磷酸化，增加胰岛素受体激酶活性，从而逆转IR〔6〕。APN和TNFα都可由脂肪细胞分泌，并且结构相似，能相互影响。一方面，APN水平增加可抑制脂肪组织分泌TNFα，另一方面，APN还可通过抑制TNFα作用，影响胰岛素信号转导通路〔7〕。

　　1.3 脂联素与β细胞功能 胰岛β细胞上有AdipoR存在，将β细胞暴露于不饱和油酸，AdipoR的表达增加，如用外源性球形脂联素处理β细胞，其脂蛋白脂酶表达增加，说明β细胞是APN直接作用的靶细胞，血清APN浓度和β细胞上AdipoR的数量决定了APN对β细胞的作用〔8〕。同时，APN可抑制棕榈酸、白介素β和干扰素γ(IFNγ)导致的β细胞凋亡〔9〕，而这种抗自身免疫和脂毒性的凋亡作用并不通过核因子κB通路来实现。

　　1.4 脂联素与内皮细胞功能 低脂联素血症与内皮细胞功能障碍密切相关。APN通过AMPK刺激内皮细胞内NO合酶(eNOS)磷酸化增加，激活PI3K通路，刺激NO合成增加和新生血管生成，保护血管内皮功能〔10〕。

　　2 抵抗素

　　2.1 抵抗素概述 抵抗素定位于染色体19p13.3，相对分子量为12.5 ×103,由94个氨基酸组成,富含半胱氨酸和丝氨酸,属于抵抗素样分子家族(RELMs)〔11〕。RELMs家族(人和大鼠) 包括RELMα(即FIZZ1) 、RELMβ(即FIZZ2)，抵抗素即FIZZ3。RELMα以单体形式分泌,其mRNA可在脂肪组织、舌、肺、乳腺组织检测到，在炎症反应过程中也有表达;RELMβ是一种肠源性的分泌激素,在小鼠的胃肠道特别是结肠含量丰富,发生肿瘤时明显增高。抵抗素主要由白色脂肪组织分泌,在棕色脂肪组织中表达较弱。饮食、PPARγ激动剂、肾上腺素能受体激动剂、TNFα、胰岛素、雄激素、FFA、生长激素(GH)等均可影响抵抗素的分泌。

　　2.2 抵抗素与T2DM Satoh 等〔12〕观察抵抗素过表达的Wistar小鼠发现,7 d后,随着小鼠血抵抗素水平的升高,其胰岛素刺激的葡萄糖灌注率下降了12%～31%，肝糖输出降低28%～55%，胰岛素对血循环中FFA的抑制下降了7%，出现IR;另外,骨骼肌、肝脏和脂肪组织的AMP活化的蛋白激酶途径的激活也明显受抑;这说明高抵抗素可导致全身性的IR,造成慢性高胰岛素血症和高甘油三酯血症。抵抗素可以促进前脂肪细胞的分化〔13〕,这可能是肥胖诱发IR的重要因素之一。

　　然而，有研究表明血抵抗素浓度在偏瘦胰岛素敏感组，偏瘦胰岛素抵抗组，肥胖胰岛素抵抗组三组间无显著差异性;抵抗素与年龄、BMI、皮下脂肪具有相关性，与胰岛素敏感指数、腹内脂肪无关〔14〕。Hasegawa等〔15〕也指出，虽然在T2DM患者血抵抗素水平显著高于非糖尿病组，然而抵抗素与IR，肥胖，高脂血症各种指标均不相关。目前有关抵抗素的研究结果颇不一致,可能与研究方法、测定技术、样本含量、病程、种属等有关。抵抗素在肥胖，IR及T2DM中的作用和地位有待于进一步深入研究。

　　3 瘦素

　　3.1 瘦素及其受体 瘦素是1994年〔16〕发现的肥胖基因编码的一种单链蛋白质激素。人类的肥胖基因位于7q31.3，长20 kb，由3个外显子和2个内含子组成。成熟的瘦素是由146个氨基酸组成的多肽,分子量约为16 kb，具有强亲水性。瘦素主要由白色脂肪组织分泌,此外,棕色脂肪组织、骨骼肌、胎盘及胎儿的心脏、骨和软骨组织等均可分泌瘦素。胰岛素、糖皮质激素、白细胞介素1β、TNFα等可促进LEP分泌，禁食、寒冷、B受体阻滞剂、cAMP、睾酮、生长激素等抑制LEP分泌。

　　人的瘦素受体(OBR)〔17〕的基因定位于1p32，分为长型(OBRL)、短型(OBRS)两种。OBa、c、e、f属于短型受体，OBRb为长型受体。OBRb主要分布在下丘脑区域,OBRa主要在下丘脑和肺部表达,OBRe则主要在胸腺、小肠以及结肠组织中表达,在心脏和大血管中瘦素受体主要为OBRa和OBRb。不同细胞OBR的结构和功能不同,因此瘦素可发挥不同的生理作用。

　　3.2 瘦素与T2DM IR是T2DM重要的发病机制之一，最近研究表明，T2DM亦存在瘦素抵抗，且与IR关系密切。瘦素缺乏是IR的最初原因。然而，瘦素绝对缺乏状态很少见，绝大部分T2DM患者血清LEP水平正常或升高。与最初的瘦素缺乏相比，大多数瘦素异常是“瘦素受体不敏感”导致继发的循环瘦素分泌过多和周围的瘦素抵抗。在临床上多数情况下,瘦素抵抗和瘦素受体不敏感与胰岛素抵抗和胰岛素受体不敏感共同存在。胰岛素刺激LEP分泌,而LEP抑制胰岛素的分泌。LEP对胰岛素分泌既有直接又有间接的抑制作用,LEP可通过抑制下丘脑神经肽Y(NPY) 基因表达和分泌来抑制胰岛素的分泌,也可通过对胰岛B细胞直接效应,增加ATP依赖性钾离子通道(KATP) 开放来抑制胰岛素的分泌。瘦素抵抗可以解释高瘦素血症和高胰岛素血症共存的现象。

　　血清瘦素水平与IR密切相关。瘦素在生理浓度时可调控肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK) 的基因表达和糖异生的效率,通过乳酸摄取增加直接刺激肝糖产生,同时刺激糖原分解及脂肪酸的β氧化,增加肝脏葡萄糖的输出;在骨骼肌和神经元细胞可增加葡萄糖摄取及葡萄糖转运子4(GLUT4) 在细胞膜的补充,降低肌肉内脂肪含量，增加葡萄糖转运,促进葡萄糖氧化分解，增强胰岛素敏感性〔18〕。而高浓度瘦素在肝脏可抑制肝细胞的PEPCK,抑制肝葡萄糖氧化,增加肝糖原贮备,并导致TG合成增加,减少肝糖产生及输出,发生IR;在神经元细胞可影响GLUT4易位，下调GLUT4 mRNA和蛋白的表达，抑制葡萄糖摄取，加重IR〔19〕。瘦素本身有增强胰岛素敏感性作用，但当发生胰岛素抵抗和肥胖时，循环瘦素受体降低导致高瘦素血症，瘦素抵抗，以致瘦素不能发挥其有利作用〔20〕。

　　4 炎性因子与T2DM

　　慢性炎症反应在T2DM的发生，发展中的作用越来越受到重视。脂肪来源的炎性因子TNFα，PAI1，IL6与糖尿病及其并发症有一定关联。

　　TNFα是激活的单核巨噬细胞分泌的一种细胞因子，人成熟TNFα由157个氨基酸残基组成，分子量17 kD。TNFα的受体主要有两种，TNFR1和TNFR2，二者胞内结构区的同源性极低(27%)。近年研究证实，TNFα可通过促进胰岛β细胞的NO生成和细胞凋亡而引起β细胞选择性的破坏,诱导IR。TNFα诱导葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)基因的转录活性,抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，抑制胰岛素功能，诱导高胰岛素血症,增加IR〔21〕。然而，Ohya等〔22〕提出，在糖尿病患者，TNFα、可溶性TNF受体sTNFR1和sTNFR2与IR无显著相关性，且与BMI，TG，LEP和APN均无显著相关性，因此指出外周血TNFα系统可能不是IR的主要因子。TNFα与IR的关系有待于进一步研究。

　　T2DM患者的血IL6浓度随糖耐量受损程度增加而升高，且与体脂百分比，胰岛素敏感性，空腹血糖密切相关〔23〕。在IGT患者，高脂饮食可引起骨骼肌释放IL6增加，减轻体重可以拮抗IL6释放，从而指出，IL6释放增加是肥胖，IR，IGT状态的结果而不是原因〔24〕。最近有研究表明，在3T3L1脂肪细胞内，蛋白激酶C(PKC)通过ERKAP1 通路使IL6表达增加，介导IR〔25〕。

　　PAI1属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族,它是一种相对分子质量为50×103的单链糖蛋白,成熟蛋白由379个氨基酸残基构成。PAI1 大量分布于人肝、脾等组织,尤以肝内活性及含量为最高,肾、肺、脑、心肌等组织也有PAI1存在。PAI1可与纤溶系统的主要激活物组织纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶结合，抑制两者的活性，导致纤溶活性的降低，造成冠状动脉血栓形成的危险性增高;PAI1还可以增加肥胖者的血栓栓子形成的危险，使T2DM并发心肌梗死患者病死率明显高于非糖尿病患者〔26〕。高血糖及高胰岛素可导致血管平滑肌细胞PAI1 mRNA 表达增加,纤溶酶原活性下降,促进血凝导致血管病变,糖尿病时肥胖者PAI1水平较消瘦者更高,并与体脂总量相关〔27〕。Festa 等〔28〕测定1 047例非糖尿病患者PAI1、CRP、纤维蛋白原等,随访5.2年后,144例发展成为糖尿病，糖尿病组基础PAI1、CRP、纤维蛋白原均较高,PAI1每增加一个标准差值,发展为糖尿病的危险率增加1.61。校正BMI及胰岛素敏感性后,与CRP、纤维蛋白原相比,PAI1与糖尿病发病相关性更强。

　　肥胖时机体内各种脂肪因子的产生与胰岛素抵抗关系密切。肥胖时IL6,TNFα,LEP，resistin水平升高,而APN下降。TNFα,抵抗素可诱导IR，而LEP，APN有减轻IR的作用。这些因子可能通过各种不同方式作用于肥胖及其相关性胰岛素抵抗。因此脂肪因子在人类肥胖相关疾病中的作用机制及其重要意义有待于进一步深入研究。

　　【参考文献】

　　1 Wang Y，Xu A，Knight C，et al.Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin.Potential role in the modulation of its insulinsensititing actionity〔J〕.J Biol Chem，2002;277：195219.

　　2 Yamauchi T，Kamon J，Ito Y,et al.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects〔J〕.Nature,2003;423(6941):7629.

　　3 Kubota N，Teranchi Y，Yamanchi T,et al.Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation〔J〕.J Biol Chem，2002;277 (29)：258636.

　　4 Yamauchi T，Kamon J，Minokoshi Y,et al.Adiponectin stimulates glucose utilization and fattyacid oxidation by activating AMPactivated protein kinase〔J〕.Nat Med,2002;8(11):128895.

　　5 Maeda N,Shimomura I,Kishida K,et al.Dietinduced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30〔J〕.Nat Med,2002;8(7):7317.

　　6 Kern PA，Di Gregorio GB，Lu T,et al.Adiponectin expression from human adipose tissue：relation to obesity，insulin resistance，and tumor necrosis factoralpha expression〔J〕.Diabetes,2003;52：177985.

　　7 霍丽梅,宋光耀,马博清,等.2型糖尿病患者非肥胖一级亲属血清脂联素与β细胞功能和胰岛素抵抗相关性研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2006;22：234.

　　8 Kharroubi I,Rasschaert J,Eizirik DL,et al.Expression of adiponectin receptors in pancreatic beta cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2003;312:111822.

　　9 Rakatzi I,Rasschaert J,Eizirik DL,et al.Adiponectin counteracts cytokine and fatty acidinduced apoptosis in the pancreatic betacell line INS1〔J〕.Diabetologia,2004;47:24958.

　　10 Nedvidkova J，Smitka K，Kopsky V,et al.Adiponectin，an adipocytederived protein〔J〕.Physiol Res,2005;54(2):13340.

　　11 Steppan CM,Brown EJ，Wright CM.A family of tissue specific resistin like molecules〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2001;98(5)：5026.

　　12 Satoh H，Nguyen A，Miles PD,et al.Adenovirusmediated chronic“hyperresistinemia”leads to in vivo insulin resistance in normal rats〔J〕.J Clin Invest,2004;114:22431.

　　13 Gong H，Ni Y，Guo X,et al.Resistin promotes 3T3L1 preadipocyte differentiaion〔J〕.Eur J Endocrinol,2004;150:88592.

　　14 Utzschneider KM，Carr DB，Tong J，et al.Resistin is not associated with insulin sensitivity or the metabolic syndrome in humans〔J〕.Diabetologia，2005;48(11):23303.

　　15 Hasegawa G,Ohta M，Ichida Y,et al.Increased serum resistin levels in patients with type 2 diabetes are not linked with markers of insulin resistance and adiposity〔J〕.Acta Diabetol,2005;42(2):1049.

　　16 Zhang Y,Proenca R，Maffei M,et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue〔J〕.Nature,1994;372(6505)：42532.

　　17 Tartaglia LA，Dembski M ，Weng X，et al.ldentification and expression cloning of a leptin receptor,OBR〔J〕.Cell，1995;83(7)：126371.

　　18 Dyck DJ，Heigenhauser GJ，Bruce CR,et al.The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity〔J〕.Acta Physiol (Oxf)，2006;186(1):516.

　　19 Benomar Y,Naour N,Aubourgl A,et al.Insulin and leptin induce Glut4 plasma membrane translocation and glucose uptake in a human neuronal cell line by a PI 3kinase dependent〔J〕.Endocrinology,2006;147(5):25506.

　　20 Schaffler A,Scholmerich J，Buchler C,et al.Mechanisms of disease：adipocytokines and visceral adipose tissueemerging role in nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2005;2(6):27380.

　　21 BulloBonetM，GarciaLorda P，LopezSoriano FJ,et al.Tumour necrosis factor，a key role in obesity〔J〕?FEBS Lett,1999;451:2159.

　　22 Ohya M,Taniguchi A，Fukushima M,et al.Three measures of tumor necrosis factor alpha activity and insulin resistance in nonobese Japanese type 2 diabetic patients〔J〕.Metabolism，2005;54(10):1297301.

　　23 Bluher M,Fasshauer M，Tonjes A.et al.Association of interleukin6，Creactive protein，interleukin10 and adiponectin plasma concentrations with measures of obesity，insulin sensitivity and glucose metabolism〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes,2005;113(9):5347.

　　24 Corpeleijn E,Saris WH,Jansen EH，et al.Postprandial interleukin6 release from skeletal muscle in men with impaired glucose tolerance can be reduced by weight loss〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2005;90(10):581924.

　　25 Ohashi K,Kanazawa A,Tsukada S,et al.PKCepsilon induces interleukin6 expression through the MAPK pathway in 3T3L1 adipocytes〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2005;327(3):70712.

　　26 庞翠军,肖常青,李世生.糖调节受损和2型糖尿病患者抵抗素、瘦素和纤溶酶原激活物抑制物l的水平及与胰岛素抵抗的关系〔J〕.中华糖尿病杂志,2005;13(5):3267.

　　27 Pandolfi A，Gisccari A.Acute hyperglycemia and acute hyperinsulinemia decrease plasma fibrinolytic activity and increase plasminogen activator inhibitor type 1 in the rat〔J〕.Acta Diabetol，2001;38(2)：716.

　　28 Festa A，Ralph DA，Russell P,et al.Elevated levels of acute phase proteins and plasminogen activator inhibitor1 predict the development of type 2 diabetes：The Insulin Resistance Atherosclerosis Study〔J〕.Diabetes,2002;51(4):11317.