低分子肝素和苯那普利治疗早期糖尿病肾病微量白蛋白尿的疗效观察

　　作者：李琼 龚雄伟　　作者单位： 525200 广东省高州市人民医院内分泌科

　　【摘要】 目的 研究低分子肝素、苯那普利联合治疗对早期糖尿病肾病患者微量白蛋白尿的效果。方法 早期糖尿病肾病患者80例，随机分为对照组、苯那普利治疗组、低分子肝素治疗组及联合治疗组，分别测定治疗前及治疗后0、4、8、12周空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(PBG)、尿白蛋白排泄率(AER)、血肌酐(Cr)等。结果 对照组随观察时间延长，AER略升高，但差异无显著性(P>0.05)，苯那普利组、低分子肝素组治疗后4、8、12周AER均低于同期对照组水平(P<0.05)，联合治疗组明显低于同期对照组水平(P<0.01)，治疗后联合治疗组较同期低分子肝素组或苯那普利组也差异显著(P<0.05)。结论 低分子肝素与苯那普利联合治疗早期糖尿病肾病，可明显减少尿白蛋白排泄，保护肾功能，较单一用药效果显著。

　　关键词 糖尿病肾病 苯那普利 低分子肝素 白蛋白尿

　　Effect of low molecular weight heparin and benazepril in treatment of early diabetic nephropathy with microalbuminuria

　　Li Qiong，Gong Xiongwei

　　Guangdong Gaozhou People’s Hospital，Gaozhou 525200.

　　【Abstract】 Objective To study the effect of low molecular weight heparin(LMWH)and benazepril in decreasing the urinary albumin execretion rate(AER)in early diabetic nephropathy.Methods 80 diabetic patients with AER between 20μg/min and 200μg/min were divided randomly into four groups:the control group,LMWH-treated group,benazepril-treated group and unite-treated group.FBG、PBG、AER and blood creatinine(Cr)were examined immediately and 4,8,12 weeks after the treatment.Results In the control group,AER was increased lightly after 4,8,12 weeks than at beginning,but there was no difference(P>0.05).In LMWH-treated group and benazepril-treated group ，after being treated with LMWH and benazepril respectively,AER estimated 4,8,12 weeks later,all were significantly lower than those of control group in the same period(P<0.05)，and in unite-treated group,AER estimated 4,8,12 weeks later were significantly lower than those of control group in the same period(P<0.01)，after the treatment,AERin unite-treated group were significantly lower than those of LMWH-treated group and benazepril-treated group in the same period(P<0.05).Conclusion Unite LMWH and benazepril have good effects in decreasing AER in normotensive early diabetic nephropathy and in protecting the renal function.The effects were significanter than simple LMWH or simple benazepril.

　　Key words diabetic nephropathy benazepril low molecular weight heparin albuminuria

　　糖尿病肾病属于糖尿病的慢性微血管并发症，一旦出现白蛋白尿后肾功能衰竭发生率及病死率均显著增高，早期干预治疗，减少或消除微量尿白蛋白排泄，阻止或延缓早期糖尿病肾病进展，尚不失为一种有效办法，我科从1998～2002年用低分子肝素联合苯那普利治疗早期糖尿病肾病微量白蛋白尿，取得满意效果，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 80例患者均为1998～2002年专科门诊及住院病人，根据1997年WHO糖尿病诊断标准进行诊断和分型，1型16例，2型64例，男32例，女48例，80例患者均无泌尿系感染、心功能不全、肾小球肾炎及发热等情况。AER均在20～200μg/min之间。

　　1.2 观察方法 所有患者随机分为4组，每组20例，分别为：对照组、低分肝素治疗组、苯那普利治疗组及联合治疗组，4组患者的年龄、体重指数、糖尿病病程、性别构成及平均血压，差异均无显著性(P>0.05)，所有患者均在控制饮食、口服降糖药物或采用胰岛素治疗情况下，使血糖控制在可接受水平，即空腹血糖<7.0mmol/L，餐后2h血糖<10.0mmol/L。

　　1.3 服药方法 对照组：只做前述降糖治疗，不做特别干预治疗;苯那普利组：苯那普利(商品名为洛丁新，北京诺华制药公司)10mg qd;低分子肝素组：立迈青(注射用低分子肝素钙，合肥兆峰科大药业公司)2500u ih qd;联合治疗组：苯那普利10mg qd，立迈青2500u ih qd。4组患者在治疗后的0、4、8、12周分别复查空腹血糖、餐后2h血糖、AER及血肌酐。血糖采用葡萄糖氧化酶法，尿白蛋白采用放射免疫分析法测定，药盒由天津德普公司提供。患者在休息状态下，留24h尿，加10ml甲苯防腐，尿样本置-20℃冰箱待测。AER以μg/min表示。本法测定批内变异系数为3.2%，批间变异系数为4.5%。

　　1.4 统计学方法 检测指标以均数±标准差(±s)表示，样本均数采用t检验。

　　2 结果

　　观察期间4组患者AER水平等变化见表1。观察结果表明，对照组血糖控制在可接受水平后用安慰剂治疗时，治疗前的AER为(108±42)μg/min，随着观察时间延长，AER略升高，但差异无显著性(P>0.05)，与同期对照组相比，各干预治疗组治疗后4、8、12周后各阶段的AER均比同期对照组显著下降，苯那普利组、低分子肝素组均P<0.05，联合治疗组P<0.01，各治疗组两两比较，治疗后联合治疗组较低分子肝素组、苯那普利组差异亦有显著性(P<0.05)，而低分子肝素组与苯那普利组效果相当，差异无显著性(P>0.05)，4组患者在共12周的临床观察过程中，FBG、PBG 、血Cr均无明显变化(P>0.05)，见表2，低分子肝素组及联合治疗组患者均未发现有明显出血倾向及凝血功能障碍。

　　表1 不同时期各组患者AER检测结果 (略)

　　注：与对照比较，*P<0.05,**P<0.01;与苯那普利组比较，△P>0.05，#P<0.05

　　表2 各组一般资料及FBG 、PBG 、血Cr检测结果 (略)

　　3 讨论

　　糖尿病肾病是糖尿病慢性微血管并发症之一，一般分为5期，微量白蛋白尿是诊断早期糖尿病肾病的主要指标[1]，其发生原因复杂，目前通常被认为是以下两个因素起主要作用：一是肾小球负电屏障损伤，肾小球内皮细胞及系膜细胞产生硫酸乙酸肝素(HS)，HS带有负电荷，是构成肾小球基膜的细胞外基质成分，对维持基膜结构完整具有重要作用，糖尿病状态下HS合成减少，导致肾小球负电屏障损伤，而低分子肝素是从普通肝素中分离或降解而来，其结构与HS相似，均为带负电荷的氨基多糖，据文献报道低分子肝素可显著降低糖尿病大鼠尿白蛋白[2]，本文单给予低分子肝素治疗，4、8、12周AER分别为(81±28)μg/min、(68±24)μg/min及(52±14)μg/min，与治疗前(109±36)μg/min相比明显减少，与同期对照组相比，差异有显著性(P<0.05)，说明单给予低分子素治疗即可明显降低早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排出，与国内文献报道相符，考虑其机制主要如下：(1)肾小球基膜有肝素受体，低分子肝素可能直接与该受体结合，替代HS发挥负电屏障作用，阻止带负电荷的白蛋白漏出;(2)促进肾小球细胞产生内源性HS合成。

　　糖尿病肾损害第2个原因：糖尿病早期血流动力学异常，糖尿病早期常存在肾小球高压力、高灌注、高滤过等血流动力学异常，引起糖尿病肾病血流动力学异常的原因目前尚未完全阐明，其中高血糖及高血糖引起的糖尿病肾脏前列腺素与血栓素代谢异常，血管紧张素Ⅱ敏感性改变，进而导致肾毛细血管内压增加是两个关键因素，近年国内外很多研究证实ACEI有明显肾保护作用，毛晓明等[3]研究表明早期应用血管紧张素转换酶抑制剂不但能纠正糖尿病大鼠肾病的血流动力异常，减少尿白蛋白排泄，而且可有效地防止或延缓糖尿病肾病的病理学进展，Laffel等[4]研究了卡托普利对血压正常的微量白蛋白尿糖尿病患者作用，表明了卡托普利治疗组发展为临床蛋白尿的例数显著低于对照组，Ravid[5]等对另一ACEI类药物依那普利进行了长达7年临床研究，结果显示其对肾脏有长期保护作用，ACEI类药物对糖尿病肾病患者的肾保护作用，其机制仍未十分明确，可能与下列因素有关：(1)抑制肾内血管紧张素Ⅱ的生成，使肾小球出球小动脉相对扩张，从而降低明小球内高压，缓解早期糖尿病肾病的高GER状态[4];(2)ACEI能增加肾脏硫酸肝素样物质合成，恢复负电荷屏障[5];(3)ACEI使肾内Ang-Ⅱ减少，阻滞系膜细胞和内皮细胞增生，防止肾小球基膜增厚，这在动物实验中已证实[6]，还可抑制其他血管活性物质和细胞因子如内皮素-1(ET-1)等的产生，使血管强烈而持久扩张，从而缓解了肾小球内高压、高滤过损伤;(4)实验证明ACEI类药物可通过抑制脂质过氧化酶，阻断氧化糖基化过程而特异性阻断早期糖基化产物向糖基化终末产物(AGES)转化，而此抑制作用并不依赖血糖浓度[7];(5)ACEI的肾保护作用在一定程度上与肾内缓激肽、一氧化氮水平升高有关。苯那普利也是一种常用ACEI类药物，笔者就其对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿患者的肾保护作用进行了12周临床观察，结果显示4、8、12周AER分别为(85±34)μg/min、(66±26)μg/min及(47±13)μg/min，与治疗前的(114±43)μg/min相比显著减少(P<0.05)，与同期对照组相比，差异有显著性(P<0.05)。提示苯那普利对减少早期糖尿病肾病患者的蛋白尿、保护肾功能具有一定作用。

　　联合治疗组，低分子肝素与苯那普利联合治疗，治疗后4、8、12周AER分别为(62±24)μg/min、(36±15)μg/min、(25±9)μg/min，与治疗前(115±46)μg/min相比显著减少(P<0.01)，与对照组同期相比，差异有非常显著性(P<0.01)，与治疗后同期低分子肝素组或苯那普利组相比，差异也有显著性(P<0.05)，说明两药联用，能针对早期糖尿病肾病尿白蛋白形成的两个主要原因，可明显减少尿白蛋白排泄，较单一用低分子肝素或苯那普利，效果显著。

　　参考文献

　　1 Mogensen CE,Schmitz O.The diabetic kidney:from hyperfiltration and microalbuminuria to end-stage renal failure.Medclin North Am,1998,75:1465-1492.

　　2 刘元涛，袁申元，朱良湘，等.低分子肝素对糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究.中华内分泌代谢杂志，1999，7：35-37.

　　3 毛晓明，陶纪植，饶亚萍，等.依那普利对糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究.中国糖尿病杂志，1999，7：35-37.

　　4 Laffe LM，Mcgill JB，Cans DJ.The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibitionwith captopril on diabetic nephropatyin normotensive IDDM patients with microalbuminuria.Am JMED，1995，99：497-504.

　　5 Ravid M ，Lang R，Rachmani R，et al.Long-term renoprotecttive effect of agiotensine-converting enzyme inhibition in non-insulin dopendene diabetes mellitus:a-year follow-up study.Arch Interm Med,1996，156：286-289.

　　6 严励，杨荣泽，程桦，等.Perindopril对糖尿病大鼠肾小球病变保护作用机制的初步探讨.中华肾脏病杂志，1997，13：85-88.

　　7 Tang Z，Shou I，Wang LN，et al.Effects of antihypertensive drugs or glycemic control on antioxidant enzyme activities in spontaneously hypertensive rats with diabetes.Nephron ，1997，76：323-330.