2型糖尿病患者餐后高脂血症与颈动脉粥样硬化病变及纤溶活性关系的研究

作者:吴茂红

作者单位：山东大学齐鲁医院内分泌科， 山东 济南 250012

   【摘要】  目的：观察2型糖尿病患者餐后甘油三酯水平对动脉粥样硬化形成的影响。方法：2型糖尿病患者90例，按空腹甘油三酯（TG）和脂肪餐后4?h TG水平分为空腹高脂组、餐后正常组、餐后增高组，所有患者均测空腹血糖（FBG）、餐后2?h血糖（PBG2?h）、空腹胰岛素（FINS）、 糖化血红蛋白（HbA1C）、总胆固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、体重指数（BMI）、腰臀比（ WHR）、全血粘度、纤维蛋白原、血浆粘度、血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)及其抑制物1(PAI1)活性、D二聚体(DD)水平、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα) ，并行颈动脉彩色多普勒检查。结果：餐后增高组、空腹高脂组颈动脉内膜中层厚度（IMT）、颈动脉斑块发生率、大血管病变发生率、颈动脉斑块总积分均明显高于餐后正常组（P＜0.01)，而餐后增高组与空腹高脂组颈动脉IMT无明显差异；餐后增高组、空腹高脂组患者全血的高切粘度、中切粘度、低切粘度，血浆粘度，红细胞压积，纤维蛋白原，血沉均显著高于餐后正常组（P＜0.01)，餐后增高组与空腹高脂组比较无统计学意义；CRP与TNFα水平按餐后正常组、餐后增高组与空腹高脂组的顺序依次增高（P＜0.05)；餐后增高组、空腹高脂组患者血浆PAI1、DD水平活性明显高于餐后正常组（P＜0.05)，血浆tPA活性明显低于餐后正常组（P＜0.01)，餐后增高组与空腹高脂组比较，差异无统计学意义。结论：空腹TG正常伴餐后TG增高者与空腹TG增高对动脉粥样硬化有同样的危害性，对促进糖尿病大血管病变的发生有相同的危险性。

【关键词】  糖尿病 非胰岛素依赖型 餐后高脂血症 超声检查 多普勒 彩色 血液流变学

     WU Maohong1, WANG Fengyun1, SUN Lei2,  DONG Ming2,  REN Jianmin2

    (1. Department of Health Care, Laiwu People′s Hospital, Laiwu 271100, Shandong, China;

    2. Department of Endocrinology, Qilu Hospital of Shangdong University, Jinan 250012, Shandong, China)

    ［ABSTRACT］  Objective: To study the influence of postprandial hypertriglyceridemia on atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Methods: Ninety type 2 diabetics were enrolled in this study, and they were divided into three groups: group I (fasting blood triglyceride ≤1.7?mmol/L, TG4h ≤2.0?mmol/L), group Ⅱ(fasting blood triglyceride ≤1.7?mmol/L, TG4?h＞2.0?mmol/L), and group Ⅲ(fasting blood triglyceride level ≥1.7?mmol/L ). The levels of fasting blood glucose, blood glucose of two hours postprandial（PBG2?h）, fasting blood insulin, HbA1c, total cholesterol (TC), total triglyceride(TG), HDLcholesterol, whole blood viscosity, fibrinogen, plasma viscosity, and the levels of ESR,   blood pressure（SBP）and diastolic blood pressure（DBP） were determined. The carotid color Doppler ultrasonography was applied in all the patients. Results: The carotid artery intimamedia thickness(IMT), the rate of carotid artery plaque and of great vessel complications and carotid artery plaque scores in groups Ⅱ and  Ⅲ were significantly higher than those in group Ⅰ. The IMT was not significantly different between  groups Ⅱ and Ⅲ.  Whole blood viscosity, fibrinogen, plasma viscosity and ESR in  groups Ⅱand Ⅲ were significantly higher than those in group Ⅰ, whereas there were no significant differences between groups Ⅱ and Ⅲ. The levels of CRP and TNFa were gradually increased in the  three groups, which produced a significant difference among the three groups. PAI1 and DD of  groups Ⅱ and Ⅲ were significantly higher than those in group Ⅰ, but there were no differences between  groups Ⅱ and Ⅲ. Conclusions: Postprandial hyperlipidemia is at the same risk of causing atherosclerosis as fasting hyperlipidemia, and it is at the same risk of enhancing the development of   diabetic great vessel complications as fasting hyperlipidemia.

［KEY WORDS］  Diabetes mellitus， non insulindependent; Postprandial hyperlipidemia;   Ultrasonography, Doppler, color; Hemorheology    动脉硬化（atherosclerosis,AS）的形成与餐后脂代谢状态相关［1］， 研究餐后脂代谢紊乱有重要意义。检测高脂餐后高甘油三酯血症的最佳时间切点为餐后4?h［2］，本研究以脂餐后4?h为切点进行分组研究，观察2型糖尿病患者餐后甘油三酯水平对动脉粥样硬化形成的影响。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象  选择2003年2月 2004年2月山东省莱芜市人民医院门诊与住院治疗的2型糖尿患者90例，全部符合1999年WHO糖尿病诊断标准，其中空腹血甘油三酯（triglyceride,TG）水平正常（空腹血TG≤1.7?mmol/L）的2型糖尿病患者66例，男35例，女31例，40 75岁，病程2 20年，依据脂肪餐试验4?h后血TG水平（TG 4?h）分为：餐后正常组35例（TG4?h≤2.0?mmol/L，男19例，女16例）和餐后增高组31例（TG 4?h＞2.0?mmol/L，男16例，女15例）。另外空腹高TG（空腹血TG＞1.7?mmol/L）的2型糖尿病患者为空腹高脂组24例，男13例，女11例，42 76岁，病程3 19年。研究对象排除标准：血糖控制不良者；伴有糖尿病急性并发症者；动脉粥样硬化合并糖尿病者。

    1.2  一般指标及生化指标检测  患者均空腹隔夜12?h，清晨由专人测量体重、身高、腰围、臀围、血压,并计算体重指数（body mass index, BMI）,腰臀围比（waist hip ratio WHR）。并抽取其肘静脉血测空腹血糖（FBG），血胰岛素（INS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDLC），血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)及其抑制物1(PAI1)活性、D二聚体(DD)水平、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNFα)，用Fridewald公式计算低密度脂蛋白-胆固醇（LDLC）。其中血糖采用葡萄糖氧化法测定，血胰岛素用双抗体放射免疫法测量，血脂用磷酸甘油氧化酶法测定，糖化血红蛋白用微柱法测定。

    血液流变学检测：抽取静脉血4?ml，肝素抗凝。采用R20锥板式粘度计检测血液流变学各项指标，室温（25±1）℃，全血粘度分别在高切(200/s)，中切(50/s)和低切变率(5/s)下测定。用WBA型微量红细胞比积仪检测红细胞压积。

    PAI1,tPA、交联纤维蛋白降解产物D二聚体测定：取血2?ml置于含38?g/L枸盐酸钠200?μl的试管中,混匀,2?500?r/min离心15?min,血浆于-20?℃保存,用酶联免疫法(ELISA)于ACL3000 PLUS血凝自动分析仪进行测定,单位以mg/L表示。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测CRP、TNFα水平。

    1.3  脂肪餐负荷试验  参考国外标准［3,4］，以符合中国人饮食习惯和热量需求改良［5］，实验餐总热量600?kcal，其中碳水化合物占45%，脂肪占35%，蛋白质占20%，由专门营养师制作成含馒头、鸡蛋、牛奶的脂肪餐，空腹血TG正常者,禁食12?h后于试验日清晨15?min内进餐，同时饮300?ml白开水，静卧休息，采集受试者餐后4?h的血标本，测血TG。

    1.4  颈动脉彩色多普勒超声检测  采用ATL HDI3500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7?MHZ，先从锁骨内侧段横向检查颈总动脉，横纵向观察颈总动脉，颈总动脉后壁纵向超声显像表现为由相对较低回声分隔的两条平行亮线，其间垂直距离即为内膜中层厚度，找出内膜-中层最厚处并在此处及前后1?cm处测量其厚度3次，算出平均厚度作为每个被检者的内膜中层厚度（intimamedia thickness,IMT）。以IMT＞1.3?mm定为动脉粥样硬化斑［7］。将颈总动脉，颈内动脉及颈外动脉每个斑块的最大厚度之和作为该侧的斑块积分，每例患者两侧颈动脉斑块积分之和为其斑块总积分［6，7］。有下列情况之一为大血管病变：有心绞痛或心肌梗塞病史或经心血管专科医生诊断为冠心病；有脑血管意外病史；脑部CT或核磁共振扫描有缺血病灶；下肢缺血性临床表现（间歇性跛行、缺血性疼痛、坏疽）；彩色多谱勒超声检查示动脉血管壁动脉硬化斑块或血栓形成。

1.5  统计学处理  计量资料以±s表示，计数资料以百分比表示，计量资料间差异的显著性检验采用单因素方差分析或t检验，率的比较采用χ2检验。以上处理均采用SPSS11.3统计软件进行。

    2  结  果

    2.1  餐后正常组、餐后增高组、空腹高脂组一般临床资料比较  见表1。由表1可见，三组年龄、性别构成比、病程、血压、血糖、HbA1C、空腹血TC、HDLC、LDLC差异无统计学意义（P＞0.05）；三组的BMI、WHR、空腹血TG差异有统计学意义（P＜0.05）；餐后增高组TG 4?h高于餐后正常组（P＜0.05），但与空腹高脂组的差异无统计学意义(P＞0.05)。

    2.2  餐后正常组、餐后增高组、空腹高脂组三组颈动脉超声监测指标比较  见表2。由表2可见，餐后增高组、空腹高脂组颈动脉IMT、斑块发生率、斑块总积分、及大血管病变发生率均高于餐后正常组（P＜0.01），餐后增高组与空腹高脂组之间差异无统计学意义。

    2.3  餐后正常组、餐后增高组、空腹高脂组血液流变学各项指标比较  见表3。由表3可见，餐后增高组、空腹高脂组患者全血粘度，血浆粘度，血沉，红细胞压积（Hct），纤维蛋白原均显著高于餐后正常组（P＜0.01），餐后增高组与空腹高脂组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

    *P＜0.01 vs 餐后正常组2.4  餐后正常组、餐后增高组、空腹高脂组血浆纤溶系统指标的比较  见表4。由表4可见，餐后增高组、空腹高脂组患者血浆PAI1、DD水平活性明显高于餐后正常组（P＜0.05），血浆tPA活性明显低于餐后正常组（P＜0.01），餐后增高组与空腹高脂组之间差异无统计学意义。

    2.5  餐后正常组、餐后增高组、空腹高脂组CRP与TNFα水平比较  见表5。由表5可见，餐后正常组、餐后增高组与空腹高脂组的顺序依次增高，3组差异有统计学意义(P＜0.05)。

　　3  讨  论

    用高频探头彩超检测颈动脉IMT被公认为是当代判定动脉粥样硬化程度最可靠的指标。超声对IMT的测量与尸检测值相关性良好［8］。血管壁内膜中层厚度增厚是动脉粥样硬化的早期指征［9］，而斑块形成则是动脉粥样硬化形成的明显特征，可反映动脉粥样硬化的程度［10］，斑块积分则是对动脉硬化的程度进行量化。本研究结果表明，餐后增高组与空腹高脂组IMT、斑块发生率、斑块总积分、及大血管病变发生率均高于餐后正常组，说明空腹甘油三酯正常者中有一部分人餐后甘油三酯水平高于正常，其致动脉粥样硬化的危险性与空腹甘油三酯升高者相似。因此，及早对糖尿病患者进行颈动脉彩超检测，了解动脉粥样硬化的进展情况，可以及早进行一级预防，从而减少糖尿病高脂血症患者心血管事件的发生。

    其次，本研究观察了3组患者血流动力学的各项指标，发现餐后增高组、空腹高脂组均显著高于餐后正常组。糖尿病患者伴有脂代谢紊乱，高血脂又导致其红细胞膜脂质成分发生变化，使红细胞膜的胆固醇、胆固醇/磷脂比值增高，从而使红细胞变形能力下降，聚积能力增强，血粘度增加［11］，引起周围血管缺血缺氧。我们研究的三组患者血浆纤溶系统指标表明，餐后增高组、空腹高脂组患者血浆PAI1、DD水平活性明显高于餐后正常组，血浆tPA活性明显低于餐后正常组，餐后增高组与空腹高脂组比较差异无统计学意义。tPA和PAI是纤溶系统主要启动物质的关键酶，tPA可使纤溶酶原转变为纤溶酶的激活因子，而PAI则是通过与tPA迅速结合，使其失去活性，起到抑制纤溶的作用。因此，tPA和PAI的异常变化，直接影响到纤溶系统活性，进而破坏了凝血、纤溶平衡。糖尿病伴有血脂代谢异常者体内纤溶活性增高，进而反映凝血活性、凝血酶异常，增加凝血，使血液处于高粘状态，从而容易并发心脑血管病变。糖尿病患者在未发现任何并发症的时候就已经出现血液流变性异常, 血液流变性异常是随着病程的进展而趋于明显和严重［12］。因此，监测伴或不伴空腹高甘油三酯血症的糖尿病患者血流动力学指标，并结合脂肪餐试验及早发现餐后高甘油三酯血症者，对这部分患者进行抗红细胞及血小板聚集，提高红细胞变形能力，降低纤维蛋白原，降低血浆粘度治疗，对预防糖尿病患者血管并发症的发生和发展有重要意义。

 本研究结果还表明，3组CRP、TNFα水平按餐后正常组、餐后增高组与空腹高脂组的顺序依次增高，3组差异有统计学意义。CRP和TNFα具有直接的促炎症效应，是动脉粥样硬化的致病因子，与动脉粥样硬化的发生与发展的所有环节有关。本研究结果表明，单纯餐后血脂升高而空腹血脂正常者其体内炎症因子水平已明显增高，随着血脂代谢紊乱的加重，炎症因子水平也随之增加，进一步加重了动脉硬化危险性，因此，及早检测糖尿病患者体内炎症因子水平并积极进行干预治疗有一定的临床意义。

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