非小细胞肺癌中伴神经内分泌分化及cerbB2表达的意义
发表时间：2010-01-20 浏览次数：526次
非小细胞肺癌中伴神经内分泌分化及cerbB2表达的意义作者：李军川 陈廷煊 作者单位：434000 湖北荆州市第一人民医院病理科 【摘要】 目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)伴神经内分泌分化(NE)与原癌基因cerbB2表达的关系。 方法 观察非小细胞肺癌32例，用免疫组织化学SP法来判定神经内分泌分化及cerbB2表达特点。 结果 NSCLC中24例有NE分化，cerbB2在伴NE分化和无NE分化的表达阳性率比较，差异有显著性，NE分化的阳性率和癌细胞分化程度有显著性差异。cerbB2阳性在淋巴结转移组表达与无淋巴结转移组表达相比有显著性差异。结论 cerbB2的过表达在非小细胞肺癌中与其侵袭性的生物学行为密切相关。cerbB2过表达可用来判断NE 分化的非小细胞肺癌预后。 【关键词】 原癌基因cerbB2 神经内分泌（NE） 分化 非小细胞肺癌(NSCLC) 预后 非小细胞肺癌（non small cell lung carcinoma, NSCLC）约占全部肺癌的80%，为肺癌中最常见的类型。近几年来，国内外许多学者研究发现非小细胞性肺癌常有神经内分泌(neuroendocrine,NE)表达［1］。大量文献报道：通过肺癌的分子病理学研究，其发生、发展过程中某些分子的特异性变异，为指导临床有效地对肺癌患者进行监控及治疗提供实验室依据［2］。但对伴神经内分泌分化的非小细胞肺癌的生物学特性研究,多局限于其组织学类型、临床分期、转移率、术后复发率的关系上，少见探讨其预后与癌基因的关系，本文探讨非小细胞肺癌伴神经内分泌分化与原癌基因cerbB2表达的关系。1 资料与方法 1.1 临床资料 收集我院1990～2002年间手术切除经病理确诊的非小细胞肺癌32例。其中男性20例，女性12例，发病年龄31～70岁，平均年龄（56.48±6.86）岁。并对以上患者进行随访。 1.2 方法 标本经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色。免疫组织化学采用SP法，DAB显色，苏木素复染，单克隆抗体NSE、CgA、Syn、cerbB2均购于福建迈新公司。用胰腺组织作为阳性对照，用PBS代替第一抗体作为阴性对照。显微镜下观察，NSE或CgA、Syn在瘤细胞浆中可见明确的棕黄色颗粒为阳性表达［2，3］，以上三种标记物任一种标记中，不少于5%肿瘤细胞阳性表达即为伴有神经内分泌分化，cerbB2阳性表达在细胞膜或细胞浆，不少于5%肿瘤细胞表达即为阳性，不着色为阴性。统计学处理用秩和检验和卡方检验。2 结果 2.1 病理组织学类型及免疫组织化学结果 根据WHO（1981年）组织学分型标准［4］, 32例NSCLC中有11例腺癌，17例鳞癌，2例腺鳞癌，2例大细胞癌。其中24例有NE分化，占75%，其中仅表达NSE（神经特异性烯醇化酶）21例，另外5例表达Syn（synaptophysin）, 4例表达CgA（chromogranin A），其中3例只表达Syn或CgA，见图1～4。在伴NE的NSCLC中NSE、CgA、Syn一般是呈局灶性表达。 HER2/neu （cerbB2）在伴NE分化和无NE分化的表达阳性率，见表1。经统计学分析，无NE分化和伴NE分化的NSCLC中cerbB2阳性表达相比有显著性差异（P＜0.05）。无NE分化的NSCLC中cerbB2阳性表达率高于伴NE分化的NSCLC。在伴NE的NSCLC中淋巴结转移组与无淋巴结转移组相比有显著性差异（P＜0.05)，见表2。NE分化在高分化与低分化组别中比较有显著性差异，即NE分化与癌细胞分化程度有关，见表3。 2.2 随访结果 21例患者得到随访资料,结果见表4。表1 cerbB2在有或无NE分化的非小细胞肺癌的免疫组化表达 表2 cerbB2表达与NSCLC淋巴结转移的关系表3 NE标记物表达与NSCLC肿瘤分化程度的关系 表4 无和伴NE分化与生存率从表4中可得出：伴和无NE分化两组别中， 在1年内死亡率和5年生存率两项相比 ，有显著性差异(P＜0.01)，而在1年、3年生存率无显著性差异(P＞0.05)。3 讨论 非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化的研究，多运用免疫组织化学和电镜技术，阳性率40%～70%［2］，从以上研究结果来看，NSE、CgA、Syn敏感性 、特异性有些差别。NSE表达的例数多于其他两种标记物CgA、Syn，也有不表达NSE，而表达CgA或Syn。因此认为：对于非小细胞肺癌中神经内分泌分化的标记，可以采用多种标记物，一般为以上三种标记物联合使用。在判断NE分化的非小细胞肺癌时应注意：神经内分泌形态，如器官巢、栅栏状、玫瑰花环及小梁状等；非小细胞特征，即大细胞、低核浆比率、小泡或细密染色质、常有核仁［5］，如果阳性表达面积＞50%，应结合光镜特点，甚至是电镜检查考虑为肺神经内分泌癌。 HER2/neu(cerbB2)是一个生长因子受体，结构相似表皮生长因子受体，其基因产物为穿膜蛋白，当细胞外相应的片断与HER2结合后可激活细胞内酪氨酸激酶，从而活化其他一系列细胞内信息传递途径，最终信号到达核内，导致调控细胞复制、分化的基因发生转录。cerbB2在乳腺癌中的研究较多，15%～40%的乳腺癌组织中HER2/neu(cerbB2)过表达，并且其过表达与乳腺癌预后不良有关，同样，在人类较多恶性肿瘤中HER2/neu(cerbB2)的过表达也较常见，并且也与较差预后相关［6］。Hartmann等[7]报道cerbB2阳性比阴性者淋巴结更易转移。本研究中伴NE分化非小细胞肺癌的cerbB2阳性的病例中伴有淋巴结转移的阳性率为81.82%，高于非转移组，两组之间差异有显著性，有转移的病例该蛋白的表达明显高于无转移的病例。cerbB2的表达在伴有NE分化和无NE分化的NSCLC间差异有显著性，且前者阳性率低于后者。 通过对预后资料的统计分析，伴NE分化比无NE分化的 NSCLC近期死亡率低，而5年生存率高。而且NE分化与癌细胞分化程度有关，与低分化的NSCLC相比，NE分化明显多见于高分化的NSCLC。cerbB2的过表达在非小细胞肺癌与其侵袭性的生物学行为密切相关。伴有NE 分化的非小细胞肺癌的预后好，恶性程度低。本研究结果表明，伴NE 分化的非小细胞肺癌中cerbB2阳性率低于无NE分化的NSCLC，cerbB2阳性率在有淋巴结转移的肿瘤组织的过表达率明显高于无转移的组织，与乳腺癌相似［8］。cerbB2的表达水平有助于对伴有NE 分化的非小细胞肺癌预后的判断。可以用cerbB2过表达，并结合NE 分化及癌细胞分化程度来综合判断非小细胞肺癌预后。 以cerbB2为靶点的治疗已经应用于临床［8］，目前Herceptin（“人类化”抗cerbB2蛋白抗体）已 用于cerbB2过表达的转移性乳腺癌的治疗，并取得了较好的治疗效果。有待进一步研究：以HER2/beu为靶点的治疗是否同样可以用于cerbB2阳性表达的伴NE 分化非小细胞肺癌的临床监测和治疗。【参考文献】 ［1］ Schleusener JT, Tazelaar HD, Jung S， et al.Neuroendocrine differentiation is an independent prognostic factor in chemotherapy treated nonsmall cell lung carcinoma[J]. Cancer ,1996,77(7):12841291. [2] 余少平，熊永炎，田素芳,等.非小细胞肺癌神经内分泌分化的检测及意义[J].肿瘤防治研究,2002,29（6）：457459. [3] Sekido Y, Fong KM, Minna JD.Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer[J]. Biochim Biophys Acta ,1998,1378(1):F21F59. [4] World Health Organization.The World Organization histological typing of lung tumors second edition[J]. Am J Clin Pathol, 1982,77(2):123136. [5] Lyoda A, Hiroshima K, Toyozaki T,et al. Clinical Characterization of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma and Large Cell Carcinoma with Neuroendocrine[J].Cancer,2001,91(11):19922000. [6]Berchuck A,Kamel R,Whitaker R,et al.Overexpression of HER2/neu is associtated with poor survival in advanced epithlial ovarian[J].Cancer Res ,1990,50(13):40874091. [7] Hartmann LC,Ingle JN,Wold LE, et al.Prognostic value of cerbB2 overexpression in axillary lymph node positive breast cancer[J]. Cancer ,1994,74（11）:29562963. [8] Baselga J.Clinical trials of Herceptin (R)(trastuzumab) [J].Eur J Cancer,2001,37(suppl 1):1824.
