神经内分泌免疫网络与复杂性疾病相关性研究进展

神经内分泌免疫网络与复杂性疾病相关性研究进展作者：努尔买买提?艾买提, 阿迪力?阿布力米提 综述 哈木拉提?吾甫尔审校    【关键词】  神经内分泌；免疫网络　　自从1977年Basodovsky［1］ 提出神经免疫内分泌网络学说以来，神经内分泌免疫网络的研究已受到国内外专家的关注。该学说提出以后不断有新的发现，逐渐形成了神经、内分泌、免疫三大系统相互交叉和渗透的跨学科的新的研究领域――神经内分泌免疫学。这一领域是应用现代实验手段探索神经、内分泌、免疫系统之间的相互作用的生物学基础、联系途径和机制，在研究复杂性疾病的生理学、病理学和临床方面有深刻的意义［2］。有关神经、内分泌、免疫三大系统的产物和沟通彼此间的联系的信息传递物质细胞因子、神经肽和激素的研究已成为癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病的研究热点，神经内分泌免疫网络的研究进展为认识这些疾病和衰老的本质提供了新的线索。有关研究发现癌症、糖尿病、高血压、哮喘等复杂性疾病和衰老的发生过程中往往出现神经系统、内分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。从中枢神经系统、植物神经系统、内分泌及免疫系统等方面的现代研究证明，神经、内分泌、免疫三大系统各司其职，又相互调节、相互制约，是保持机体内环境稳定的基本条件，成为机体自稳的整合和调控系统，构成了一个复杂的网络。该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，导致相关疾病的产生。该网络学说的提出，为传统的生物医学模式向生物―心理―社会医学模式的转化提供了理论依据，本文就神经内分泌免疫网络与复杂性疾病相关性作一综述。1癌症与神经内分泌免疫网络的相关性　　癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一,癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象［3］。现代医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社会因素与癌症的发生和转轨相关性的研究是近十几年来研究者们关注的热点问题。流行病学调查结果表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关［4］。情志因素所导致的细胞免疫功能的缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制［5］。神经内分泌免疫网络的研究揭示激素和细胞因子对肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，有关研究证明激素存在的微环境中肿瘤细胞分化出浸润性很强的细胞［6］。同时研究已经证实异常的情志所导致的应激刺激可通过神经免疫内分泌网络紊乱引起免疫功能的降低而促使肿瘤的发生或恶化，其中情志因素导致的应激反应可以影响癌症的发生发展、转移与治疗［7］。有关情志因素与免疫相互导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑―垂体―肾上腺轴，认为内分泌激素与神经递质的相互作用是情志因素影响免疫功能的基础。应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑―垂体―肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的平衡。然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的发生发展提供了条件。神经内分泌与神经免疫学变化是脑在面临应激时所激活的重要的生存机制,它包括神经内分泌途径和神经免疫途径。研究发现心理应激有关的癌症可能与个体体内激素的改变有关。研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。在近70%的乳腺癌病人中可的松节律不断波动，可的松持续处于高水平，或者容易波动［8］。一些动物实验研究结果表明，应激所导致的糖皮质激素的升高同肿瘤的生长有关［9］。在一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞生长［10］，糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌症细胞产生促进作用，影响肿瘤的发生和生长。Prolo等［11］发现神经内分泌免疫可以调节各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。　　免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能，完善的免疫监视功能必然建立在健全的免疫系统功能基础上。动物实验证明给予小鼠交替的忧虑紧张刺激引起血浆内皮质甾醇增多,继而T细胞数目减少,胸腺退化，淋巴器官重量减轻。研究表明，受紧张刺激的动物与对照组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度快，这表明紧张等应激反应可以通过多条途径来损害宿主免疫系统机体的免疫功能引发癌症［12］。周俊芳［13］用电刺激模拟精神刺激，观察其对肿瘤转移和免疫反应的影响后发现肿瘤转移率明显高于对照组，巨噬细胞吞噬功能抗体生成能力下降，T淋巴细胞对有丝分裂原ConA的反应明显降低。此外应激小鼠肾上腺增大，胸腺及脾脏重量减轻。由此可证明应激促进肿瘤转移作用和它引起的机体免疫抑制有关。急性应激时血循环糖皮质激素含量增高，免疫受到抑制，造成机体对肿瘤等疾病的易感性升高。精神刺激可激发机体一系列神经内分泌变化，其主要机制是下丘脑―垂体―肾上腺轴激活，致使儿茶酚胺和糖皮质类激素可以抑制免疫功能，这包括自然杀伤细胞活性下降、淋巴细胞有丝分裂降低、免疫球蛋白分裂减少及淋巴细胞反应性的抑制等。应激激活交感神经使肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类神经递质来抑制免疫功能，交感神经系统通过去甲交感神经系统和去甲肾上腺素能纤维与各级淋巴器官相连。用药理方法阻断交感神经后可以发现抗体产生、细胞毒性T细胞的产生等免疫学指标的变化［13］，因此心理应激可能通过改变个体免疫功能来影响癌症的发生发展。NK细胞在肿瘤及转移瘤中具有重要作用，是机体抗肿瘤的第一道防线，NK细胞在心理应激影响肿瘤的生长过程中起到重要的中介作用。大量的研究证实，脑部的活动同机体的免疫功能相关，其中下丘脑室旁核(PVN)是参与内分泌和免疫系统调节的重要区域［14］。PVN在应激调节免疫功能的过程中除了通过可的松发挥作用，也能直接参与对免疫系统的调节作用。毁损前部下丘脑后T淋巴细胞与自然杀伤细胞、外周与脾脏的CD4/CD8淋巴细胞的比率都显著下降。下丘脑室旁核(PVN)对交感神经有激活作用，进一步抑制自然杀伤细胞的活性，脑内固有的对下丘脑室旁核(PVN)的激活/抑制途径失衡和糖皮质激素的反馈机制异常会引起脑对应激反应调节的紊乱。研究发现在慢性应激时，海马处皮质激素受体的分布与盐皮质激素受体（MR）/糖皮质醇受体（GR）比例发生变化，这种变化可能会对慢性应激时脑对应激反应的调节产生影响［15］。2糖尿病与神经内分泌免疫网络的相关性　　糖尿病是一种发病率趋于上升的代谢性疾病。有关糖尿病病因的研究已经比较深入，可能与HLA系统、基因突变有关。目前糖尿病与神经内分泌免疫网络的关系已被引起重视。近几年以来对胰岛素抵抗、代谢综合征等功能紊乱为特征的疾病的病理生理学机制认识发生了根本的改变。研究证实2型糖尿病等代谢性疾病与炎症标记物间存在相关性［16］。慢性、轻微的炎症是代谢综合征发生和复杂化的根源。纤维蛋白原、TNF、PAI1等炎症因子都参与这个病理过程，非特异性免疫系统的慢性激活与胰岛素抵抗有关。损伤、感染、情感引起最初免疫和神经内分泌系统的功能改变，由此有人提出糖尿病是免疫代谢病的新概念。有人认为糖尿病是遗传性疾病，但是遗传的不是糖尿病，而是糖尿病的易感性，糖尿病经过胰岛素抵抗、β细胞功能减退、临床糖尿病等不同发展阶段［17］。从糖代谢的神经内分泌免疫网络角度看，糖尿病是糖代谢的一种失调状态，其本质是糖代谢的调解发生障碍，这不仅表现在胰岛素与反调激素与糖代谢有关的神经内分泌免疫调节网络各环节失调可引起糖代谢紊乱，进而引起糖尿病。其中支持应激与糖尿病之间存在联系的可能性已经在医学文献中得到肯定。Surwit等［18］认为，无论是动物还是人体研究的证据证明，在2型糖尿病时内分泌胰腺或其他组织都有肾上腺素能神经敏感性增加，交感神经系统活性最终的过渡增加可能减弱胰岛素的分泌与血糖的利用。同时2型糖尿病是一个神经性调节自稳的问题，其中应激和自主神经系统的相互作用是导致疾病发生发展的原因。这也是其“应激、自主神经系统与2型糖尿病”学说的中心内容。有关高血糖发生与应激有关的研究发现应激可以引起可影响动物出现高血糖，使糖代谢失调。2型糖尿病发病机理中最关键的是胰岛素抵抗。Bjontorp 等［19］认为提取胰岛素抵抗（IR）与神经内分泌异常有关，可能包括垂体肾上腺轴CRF、ACTH及皮质醇引起IR，胰岛素与皮质醇是一方面,睾酮与生长激素是另一方面，这种平衡的失调引起神经内分泌失常而导致IR。这种平衡可由年龄老化、内脏肥胖而破坏，也可由于环境因素如应激、吸烟、饮酒、压抑和紧张等引起。免疫反应在糖尿病发病机制中起着关键作用，持续性高血糖导致甘油三酯代谢产物的蓄积，这些代谢产物对细胞机构和功能是有害的，这些代谢产物会通过改变中性粒细胞(PMN)转移和衰弱细胞的吞噬功能，对微生物发生过度反应等使机体免疫功能衰弱或失调诱发糖尿病［20］。　　胰腺受交感与副交感神经支配，调节正常的糖代谢。β肾上腺素促进肝内糖原转化成糖，循环中的肾上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神经可以抑制肝糖原合成。因此资助神经系统直接的通路或间接的体液通路调解着糖代谢［21,22］。　　胰腺存在局部的神经内分泌免疫自我调节系统，包括β细胞、神经中枢、细胞间体液、结缔组织、免疫活性细胞和内皮细胞等，局部神经内分泌免疫自我调节系调节正常状态下和机体受到各种应激后血糖的正常值。局部神经内分泌免疫自我调节系统系统的功能由代谢、环境、神经和非特异特性免疫因子共同完成。在局部神经回路、形态学和功能方面有一定的独立性。局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某细胞因子或生物活性物质的合成增加或减少（如神经递质、神经肽、γ氨基丁酸、代谢产物、一氧化氮、离子等）干扰β细胞的敏感性和功能。如果局部神经内分泌免疫自我调节系统不能代偿，胰岛细胞自身抗原就会产生，这种特殊免疫机制的发生推进病理过程。应用某些措施调节局部神经内分泌免疫自我调节系统可以防止糖尿病的发生发展［23］。HPA轴由下丘脑、垂体、肾上腺分别释放的CRF、ACTH与糖皮质激素参与糖代谢的调解。肾上腺作为HPA轴的终末靶腺，髓质与皮质分别分泌肾上腺素与糖皮质激素直接参与糖代谢调节。HPA轴的激活导致糖皮质激素的释放增加，增加肝脏中糖原异生，减少细胞糖的摄取。应激诱导的GH释放也可以降低糖的摄取。β内啡肽可以抑制胰岛素分泌及增加血糖水平，进而引起糖尿病。　　胸腺是神经系统、内分泌系统和免疫系统细胞相互传递信息的重要器官，是中枢T淋巴细胞对神经内分泌系统产生自我耐受的器官。基因、环境、性别等不同因素都影响自身免疫性内分泌疾病的发病过程。胸腺功能缺陷、中枢T淋巴细胞功能失调等在1型糖尿病等器官或细胞为主的自身免疫性疾病的发生发展起着非常重要的作用［24］。胸腺与糖代谢有关的研究表明，去胸腺技术合并射线照射可以诱发大鼠包括甲状腺炎、IDDM在内的自身免疫性疾病［25,26］。大鼠去胸腺术1个月后，Langerhans岛体中密度增加，免疫细胞比例增加，β细胞内分泌颗粒来源丰富［27］。血中糖代谢产物及血糖浓度下降，伴有葡萄糖6磷酸酶活性下降及血浆皮质酮水平下降［28］，表明胸腺与糖代谢及糖尿病的发生有一定关系。　　糖尿病的胃肠道、心血管系统并发症是很常见的，因血糖不能很好的控制在正常范围内，并且长时间持续会导致视网膜病变、肾脏病变、神经病变、心血管病变等并发症。胃肠并发症引起营养不良而干扰糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱会导致感染等。与胃肠道运动有关的神经内分泌系统异常导致糖尿病胃肠道并发症［29］。机体的糖稳定功能是牢固多样化的，可代偿。因此正常血糖水平不一定受单一因素的影响，只有当各种缺陷因素达到某一临界时才会使血糖稳定功能失去平衡，这个过程与肿瘤的发病十分相似。同时由遗传因素与环境因素共同作用，引起神经内分泌免疫调节网络糖稳定功能代偿失效，有代偿转化成失代偿的慢性发展过程。3高血压与神经内分泌免疫网络的的相关性　　以往的研究认为高血压是血液动力学改变的结果，而最近的研究证实高血压是神经、内分泌和免疫等多种因素参与的血管损伤为特征的心血管系统疾病［30］。神经内分泌免疫网络理论的提出和研究为认识高血压提供了新的线索，高血压的发病过程中往往表现出神经系统、内分泌系统、免疫系统构成的复杂网络的功能紊乱。近年来作为三大系统的产物和沟通彼此之前联系的信息物质、细胞因子、神经肽、激素的有关研究成为高血压研究的热点。免疫系统的重要信息物质细胞因子在高血压的发生和发展中起重要作用，下丘脑―垂体―肾上腺轴（HPAA）和免疫系统已成高血压发病机理的热点，众多研究结果证实高血压不仅仅是心血管系统功能亢进，同时HPA轴活动增强和免疫系统应激产生反应的结果［31］。心血管系统疾病的有关的危险因子通常与应激反应系统功能失调有密切的联系，高血压病、2型糖尿病、肥胖、抑郁症都和HPA功能失调有关［32］。　　大量研究已经证实神经肽与心血管系统有密不可分的关系，P物质（PS）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽(NPY)和降钙素基因相关肽（CGRP）等对心血管系统发挥重要的调节作用［33，34］。PS和VIP具有强烈的血管扩张作用。NPY与去甲肾上腺素（NE）共存于交感神经的末梢内，且常与NE共同释放，两者作用类似。动物实验证实， SHR与正常血压大鼠相比，心脏中NPY含量无明显变化，而脑组织含量明显降低，肾脏、肝脏、肺组织中含量明显增高［35］。以往的研究工作尚发现NYP在促进心肌细胞的增殖中发挥一定的作用，有关高血压动物模型方面的研究证实心肌丝裂素活性蛋白激酶（MAPK）可能在心肌肥大的信息传导途径中发挥重要作用［36］。降钙素基因相关肽（CGRP）是具有多种生物活性的多肽，是调节心血管活动的重要的神经递质。该神经递质能显著降低外周阻力，使实验动物的血压降低。同时用流式细胞仪分析CGRP对VSMC周期的影响，CGRP使VSMC停留于C0/C1期，并能降低D1、E等细胞周期蛋白质的表达，抑制VSMC的增殖［37］，CGRP 能拮抗ET的升压、增加外周血管阻力、促进血管平滑肌增殖等生物学效应［38］。此外CGRP通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物学效应，从而参与多种心血管系统疾病的防治。免疫细胞也可以表达和释放神经肽CGRP，免疫源性CGRP的发现，进一步证明了高血压的发病过程中存在着神经内分泌和免疫系统的相互调节作用，CGRP可以作为神经内分泌与免疫系统共同的调节分子，参与两个系统的生理和病理反应。　　心血管系统功能的体液调节包括儿茶酚胺类、肾素血管紧张素（PASS）、阿片肽阿片肽类等全身性激素和前列腺素、激肽类、5羟色氨、组胺以及ET等局部激素的调节。有些被认为全身性调节作用的激素兼有局部调节作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有全身性调节作用。血管紧张素2（AngⅡ）对心血管系统的作用，除了直接通过强烈的缩血管作用升高血压，更重要的长期的作用，通过促进原癌基因（cmyc，cfos）表达，引起血管的增生和重构。精氨酸加压素（AVP）是下丘脑合成的神经内分泌激素，是调节心血管功能的活动重要因素之一。高血压患者血浆AVP水平明显高于正常人，且与血浆β内啡肽呈负相关，二者之间有相互调节作用。此外内皮素异构体之一的ET1诱发的细胞水平代谢异常是高血压心血管病变的重要生物学基础。　　有关研究结果证实，高血压与血管损伤、氧化应激和炎症有关。与高血压有关的这些因素中血管紧张素作用最大，作为多功能肽血管紧张素 II调节血管的收缩, 生长和纤维化有关，同时与炎症发生有关的中间物质。血管紧张素Ⅱ增加血管通透性，促进炎症细胞的向组织的浸润，直接激活淋巴细胞而启动炎症。此外，血管紧张素Ⅱ参与组织的修复、纤维化、氧化损伤。有关动物实验结果表明，氧化应激与肾脏炎症以及它们间的相互作用是高血压实验动物的重要发病机制。同时发现高血压动物NFkappaB 活力增强、细胞间粘附分子1 (ICAM1) 水平提高，白细胞趋化因子mRNA表达增强,淋巴细胞、巨噬细胞和血管紧张素Ⅱ阳性细胞聚集。治疗高血压药物能明显降低淋巴细胞浸润和血管紧张素Ⅱ表达细胞［39］。　　细胞因子主要通过调控血管内皮原癌基因的表达而发挥作用。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、干扰素（interferon, INF）、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素8等通过不同的作用方式参与高血压的发生和发展［40］。研究表明，高血压患者血清TNF的浓度以及体外淋巴细胞TNF诱生水平明显高于正常水平［41］。TNF与多种复杂性疾病的发病机制有关，血清TNFalpha 蛋白、TNF mRNA表达以及TNFalpha基因多态性与高血压有一定的相关性［42］。TNF是通过促进血管内皮细胞（VSMC）中的原癌基因的表达，使VSMC增殖分化，同时大量释放的TNF也可以增加内皮素（ET），一方面ET可直接引起血管的收缩，另一方面可通过促进cfos和csis原癌基因的表达，使VSMC增殖、血管壁增厚、管腔狭窄，引起外周阻力增大、血压升高。研究发现INF能减少细胞内ET的表达，INF使诱生性一氧化氮合成酶（INOS）的mRNA水平明显增加，提高一氧化氮水平，INF与TNF在调解VSMC增殖方面有拮抗作用，在高血压发病中发挥着重要的保护作用［43］。目前，作为免疫系统的重要细胞因子IL2在高血压的发病中发挥广泛的生物学效应。Tuttle等［44］发现幼年SHR 皮下注射IL2可以预防高血压的发生，而成年SHR可以降低血压并维持6个月。研究表明，高血压患者血清IL6和IL8明显高于正常水平，但IL6在高血压不同期存在明显的差异，与高血压的级别呈正相关。高血压患者有不同程度的免疫功能紊乱，由此导致的IL6水平增加和TNF、IL1、C反应蛋白等细胞因子相互作用共同参与高血压的发病过程［45］。而IL8在高血压的发病过程中抑制ET活性起到保护作用。　　一氧化氮（NO）是亲脂性细胞间信息传递物质，由一氧化氮合成酶(NOS)、脑组织中一氧化氮合成酶(nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成的自由基。NO在心血管疾病的发生和发展中起保护作用的细胞因子。NO的新心血管保护作用主要是调节血压、增加血管柔软性、抑制血小板聚集和白细胞粘附、抑制平滑肌细胞的增殖等。NO生物利用的减弱是心血管疾病发生的主要因素，NO生物利用度的减弱增加心血管疾病的病理过程［46］。　　一氧化氮（NO）是一个重要的病理生理性因子，与临床多种心血管疾病的发生和发展密切相关［47］。高血压病患者的血浆NO水平明显低于正常人，提示高血压患者的内皮细胞或VSMC存在功能障碍，导致NO生成释放不足［48］。许多研究结果证实，NO在中枢和外周与自主神经系统相互作用在心血管系统的调解中起着非常重要的作用。除此之外NO与胆碱类神经系统相互作用，NO通过抑制神经的兴奋性调节血压［49］ 。NO不足时，ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加，促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄、管壁增厚;促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，导致血压升高。与此同时NO参与中枢神经系统对心血管的调节。　　综上所述，机体神经内分泌免疫网络功能的紊乱是发生癌症、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的重要因素之一。在上述疾病的发病过程中神经内分泌免疫网络可能与疾病的病理发展过程有关，或与疾病的预后有关。从不同层次研究细胞因子、神经递质、神经肽、内分泌激素在肿瘤、糖尿病和高血压等疾病发病过程中的相互网络关系，是推动这些疾病发病机制研究的重要方面。可以认为虽然这些疾病症状有所不同，但是发病机制方面有神经内分泌免疫网络调节紊乱的共性。这将为肿瘤、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的防治提供新的理念，同时对上述复杂性疾病的预防和及时有效地治疗具有理论和实践意义。参考文献:　　［1］Besedovski H, Sorkin E. Network of Immuneneuroeendocrine interaction［J］. Clin Exp Immunol,1977,27(1):112. 　　［2］Besedovski HO. DelRey A.  ImmuneNeuroeEndocrine Interaction:facts and hypotheses［J］. Endocri Rev, 1996,17:64102.　　［3］Sephton S. Spiegel  circadian disruption in cancer: a neuroendocrineimmune pathway from stress to disease［J］. Brain Behav Immun, 2003,17(5):321328.　　［4］牛玉芝.浅谈精神免疫与疾病的关系［J］.黑龙江医学,2003，27（11）:835.　　［5］Masek K, Slansky J, Petrovicky P, et al. Neuroendocrine immune interactions in health and disease［J］. Int Immunopharmacol. 2003,3(8):123546. 　　［6］Bodey B, Siegel SE. Mechanisms  and markers of carcinogenesis and neoplastic progression［J］. Expert Opin Ther, 2005,5(10):131732.　　［7］Price MA, Tennant CC, Buttow PN, et al. The role of psychosocial factors in the development of breast carcinoma: Part Ⅱ. Life event stressor. social support, defense style, and emotional control and their interactions［J］. Cancer,2001,91(4):686697.　　［8］Touitou Y, Bogdan A, Levi F. Disruption of the circadian patterns of serum cortisol  in  breast and ovarian cancer patient: relationship with tumor marker antigens ［J］. Br J Cancer,1996,74:12481252.　　［9］Rowse GL, Weinberg J, Bellward GD, et al. Endocrine mediation of psychosocial stressor effects on mouse mammary tumor growth［J］. Cancer Lett,1992,65;8593.　　［10］Lointier P, Wildrick DM, Boman BM. The effects of steroid  hormones on a human colon cancer line in vitro［J］. Anticancer Res,1992,12:13271330.　　［11］Prolo P, Chiappelli F, Bernard G. NeuroendocrineImmune Surveillance of Osteosarcoma: Emerging Hypothesis［J］. J Dent Res, 2003,82(6):41721.　　［12］流静仪，黄信孚.精神与癌［J］.国外医学肿瘤学分册，1979，（2）：91.　　［13］周俊芳，姚立人.应激对肿瘤转移的影响极其免疫机制［J］.癌症，1992，11（2）:107120.　　［14］Downing JE, Miyan JA. Neural immunoregulation: emerging roles for nerves in immune homeostasis and disease［J］. Immunol Today,2000,21(6):281289.　　［15］Elenkov J, Ronald L. Wilder Vizi. The Sympathetic NerveAn Integrative Interface between Two Supersystems: The Brain and the Immune System［J］.Pharmacol Rev,2000,52(4):595638.　　［16］Wysocki J, Skoczynski S, Strozik A, et al. Metabolic or immunometabolic syndrome? ［J］. Wiad Lek,2005,58(12):124127.　　［17］Hamman RF.Genetic and environmental determinants of noninsulindependent diabetes mellitus(NIDDM)［J］. Diabetes Rev,1992,8(4):287.　　［18］Surwit RS，Schneider MS. Role of stress in the etiology and treatment of diabetes mellitus ［J］. Psychosom Med,1993,55:380.　　［19］Bjorntorp P. Visceral obesity :A “civilization syndrome”［J］. Obes Res Med,1993,1:206.　　［20］Soory M. Hormone mediation of immune responses in the progression of diabetes, rheumatoid arthritis and periodontal diseases［J］. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2002,2(1):1325.　　［21］Surwit RS， Feinglos MN. Stress and autonomic nervous system in typeⅡdiabetes:a hypothesis［J］. Diabetes Care,1988,11(1):83.　　［22］Weinstein AR. Stress, disease, depression and dentistry: an integrative approach to health and wellness［J］. J Mich Dent Assoc,2005,87(4):268,301,4854.　　［23］Murzenok P, Goranov V. Do local immuneneuroendocrine disturbances initi ate diabetes? ［J］. Can J Physiol Pharmacol,1999,77(3):14755.　　［24］Geenen V, Warzee E. Autoimmunity in endocrinology: general principles［J］. Rev Med Liege, 2002，57(10):640644. 　　［25］Penhale WJ, Stumbles PA, Huxtable CR, et al. Induction of diabetes in PVG/c strain rats by manipulation of the immune system［J］. Autoimmunity, 1990,7(23):169179.　　［26］Stumbles PA, Penhale WJ. IDDM in rats induced by thymectomy and irradiation［J］. Diabetes,1993,42(4):571578.　　［27］Zafirova M, Petkova I, Atanassova D, et al. Immunohistochemical and electron microscope studies of rat islets of Langerhans one month after adult thymectomy［J］. Eur J Histochem, 1992,36(4):423433.　　［28］Podosinnikov IS， Zozulakova SV, Chukhlovina ML, et al. Effect of thymectomy on activity of key enzymes of gluconeogenesis in rat liver tissues［J］. Vopr Med Khim, 1987,33(1):2933.　　［29］Salhy M. The possible role of the gut neuroendocrine system in diabetes gastroenteropathy［J］. Histol Histopathol,2002,17(4):115361.　　［30］Touyz RM. Molecular and cellular mechanisms in vascular injury in hypertension: role of angiotensin Ⅱ［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens,2005,14(2):125131.　　［31］Nyklicek I, Bosch JA, Amerongen AV. A generalized physiological hyperreactivity to acute stressors in hypertensives［J］. Biol Psychol,2005,70(1):4451.　　［32］Lederbogen F, Deuschle Fur Die, KoraStudiengruppe M. Dysfunction of the hypothalamuspituitaryadrenal systembackground variable of relevant cardiovascular risk factors?description of a cooperative project［J］. Gesundheitswesen,2005,67(Suppl)1:S9497.　　［33］廖圣宝, 刘光伟, 张雪冰. 高血压神经内分泌免疫调节进展［J］.安徽医学,2001,22(6)7174.　　［34］程光华,张新路,王荣鑫.自发性高血压大鼠组织和体液中神经肽Y含量的变化［J］.中国病理生理杂志,1999,15(7):643.　　［35］Pedrazzini T. Importance of NPY Y1 receptormediated pathways: assessment using NPY Y1 receptor knockouts［J］. Neuropeptides, 2004,38(4):267275.　　［36］曾春雨,刘光耀,王旭开,等.神经肽Y在高血压心肌细胞肥大中的作用［J］.中国病理生理杂志,1999,15(7):607.　　［37］石湘云.原发性高血压患者血浆降钙素基因相关肽对人血管平滑肌细胞增殖的抑制作用［J］.中国病理生理杂志,2000,16(1):24.　　［38］谭敦勇.降钙素基因相关肽拮抗内皮素生物学效应与内皮素结合位点下调［J］.心肺血管病杂志,2000,19(1):56.　　［39］RodriguezIturbe B, Ferrebuz A, Vanegas V, et al. Early and sustained inhibition of nuclear factorkappaB prevents hypertension in spontaneously hypertensive rats［J］. J Pharmacol Exp Ther,2005,315(1):5157.　　［40］Piro M, Giubilato G, Pinnelli M, et al. Endothelium and inflammation［J］. Panminerva Med,2005,47(2):7580.　　［41］Mahmud A, Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension［J］. Hypertension,2005,46(5):111822.　　［42］Schulz S, Schagdarsurengin U, Suss T, et al. Relation between the tumor necrosis factoralpha (TNFalpha) gene and protein expression, and clinical, biochemical, and genetic markers: age, body mass index and uric acid are independent predictors for an elevated TNFalpha plasma level in a complex risk model［J］. Eur Cytokine Netw,2004,15(2):105111.　　［43］李建军,黄从新.γ干扰素对培养血管平滑肌细胞诱生型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表达的影响［J］.心肺血管病杂志,2000,19(3):291.　　［44］Tuttle RS, Boppana DP. Antihypertensive effect of interleukin2［J］. Hypertension,1990,15：89.　　［45］Bautista LE, Vera LM, Arenas IA,et al. Independent association between inflammatory markers (Creactive protein, interleukin6, and TNFalpha) and essential hypertension［J］. J Hum Hypertens,2005,19(2):14954.　　［46］Naseem KM. The role of nitric oxide in cardiovascular diseases［J］. Mol Aspects Med,2005,26(12):3365. 　　［47］徐琛华，李月华.一氧化氮及内源性一氧化氮合酶抑制剂与心血管疾病［J］.国外医学心血管分册,2003,30（2）:9193.　　［48］Wilcox CS. Oxidative stress and nitric oxide deficiency in the kidney: a critical link to hypertension?［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2005,289(4):R913935.　　［49］Sartori C, Lepori M, Scherrer U. Interaction between nitric oxide and the cholinergic and sympathetic nervous system in cardiovascular control in humans［J］.Pharmacol Ther,2005,106(2):209220.