替米沙坦对老年高血压胰岛素抵抗患者超敏C反应蛋白水平的影响

作者：付军 王桂贤 张国成 侯文丽 冷吉燕 董国霞 何娜    作者单位：(吉林大学第一医院老年病科,吉林 长春 130021)(解放军军事医学科学院11所)

【摘要】  目的 通过应用替米沙坦治疗老年高血压伴胰岛素抵抗(IR)患者,观察其对超敏C反应蛋白(hsCRP)水平变化及对胰岛素敏感性的影响。方法 老年高血压病伴IR患者60例，随机分为替米沙坦组和硝苯地平组各30例，治疗4 w，测定治疗前后血压、空腹血糖、真胰岛素、hsCRP、血脂、血尿酸和IR指数、胰岛β细胞功能指数。结果 两组基线资料相匹配。替米沙坦组治疗后血压、真胰岛素、hsCRP及HOMAIR和HOMAislet指数较治疗前和硝苯地平组均明显下降，具有显著性差异(P<0.05)。结论 替米沙坦除了具有强效、稳定降低血压的作用外，还具有改善IR胰岛β细胞功能、降低hsCRP水平的作用。

【关键词】  高血压病;替米沙坦;胰岛素抵抗;hsCRP;PPARγ

Effect of telmisartan on the concentration of highsensitivity Creactive protein in elderly patients with hypertension and insulin resistance

　　FU Jun, HE Na，WANG GuiXian, et al.

　　Department of Geriatrics, the First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin, China

　　【Abstract】 Objective To explore the effect of telmisartan on the concentration of highsensitivity Creactive protein(hsCRP) and insulin sensitivity in elderly patients with hypertension and insulin resistance(IR). Methods 60 elderly patients with hypertension and IR were randomly divided into telmisartan (n=30) and CCB groups(n=30), to observe the changes of blood pressure, fasting blood glucose, true insulin, hsCRP, lipid, uric acid(UA), IR index and the islet βcell function index after treatment for 4 w.Results The baseline data of two groups were matched.The blood pressure, true insulin, hsCRP, HOMAIR and HOMAislet index had significantly decreased than those before treatment and in CCB group(P<0.05).Conclusions Telmisartan could improve IR and isletβ cell function, downregulate the level of hsCRP,besides effectively and steadily reduce the blood pressure.

　　【Key words】 Hypertension;Telmisartan;Insulin resistant(IR);Highsensitivity Creactive protein(hsCRP);PPARγ

　 目前研究表明高血压与高胰岛素血症及胰岛素抵抗(IR)有关。老年人高血压患病率约50%，且合并多种物质代谢障碍及靶器官损害〔1〕。本研究通过观察60例受试者血清真胰岛素及C肽水平及替米沙坦治疗的影响，探讨胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能与老年高血压的关系，为老年高血压患者选择个体化的降压药物提供依据，并观察替米沙坦对超敏C反应蛋白(hsCRP)水平变化及对胰岛素敏感性的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象 选择2007年6月至2008年2月我院干部病房住院及门诊患者，经葡萄糖耐量及胰岛素释放试验筛选出高血压伴IR患者60例,男35例,女25例，平均年龄(76.05±9.10)岁。所有入选者均详细询问病史,体格检查,生化检查及心电图、X线片等检查，排除继发性高血压、糖尿病、心肌梗死、肝肾疾患、自身免疫性疾病。治疗前2 w内无急、慢性感染等。且均经患者或家属知情同意。随机分为替米沙坦组：30例，男20例，女10例，平均年龄(76.05±5.10)岁;硝苯地平组：30例，男22例，女8例，平均年龄(75.60±6.25)岁。入选标准均按2005年中国高血压防治指南诊断标准〔2〕，收缩压(SBP) 140～180 mmHg和/或舒张压(DBP) 90～110 mmHg，患者未曾服用降压药或停用降压药2 w以上。

　　1.2 方法 观察对象均禁食10～12 h于次日清晨空腹卧位采肘静脉血，分离血清测定空腹血糖(FPG)、真胰岛素(FINS)、hsCRP。血糖测定采用电解离法，FINS和C肽测定采用化学发光法，hsCRP采用免疫散射比浊法。用稳态模型(HOMA)计算IR指数[HOMAIR=(FINS×FPG/22.5)]和胰岛β细胞功能[HOMAislet=20×FINS /(FPG-3.5)]〔3，4〕。同时对所有观察对象行身高、体重和血压的测定，计算体重指数(IBM)。血压测量采用标准汞柱式坐位测量法：受试者休息5 min以上后，用标准水银注血压计测坐位右上臂血压3次，取其均值为测血压值。替米沙坦组和硝苯地平组患者分别于清晨空腹服用替米沙坦(美卡素，德国柏林格殷格翰公司)80 mg、硝苯地平控释片(拜新同，德国拜耳公司)30 mg，1次/d，疗程4 w。

　　1.3 统计学分析 实验数据用x±s表示，治疗前后及组间比较采用成组t检验。两因素之间相关性采用二元变量相关分析。用SPSS11.5软件包进行t检验、相关分析。

　　2 结 果

　　2.1 基线治疗的比较 替米沙坦组和硝苯地平组治疗前的血压、血尿酸(Ur)、FINS、HOMAIR、HOMAislet和hsCRP无显著性差异，具有可比性。

　　2.2 治疗前后各项指标的比较 替米沙坦组和硝苯地平组治疗后SBP、DBP均较治疗前明显下降，具有统计学意义(P<0.05)。替米沙坦组治疗后FPG、Ur、FINS、hsCRP水平、HOMAIR、HOMAislet均较治疗前及硝苯地平组明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。硝苯地平组治疗后FPG、Ur、FINS、hsCRP水平、HOMAIR、HOMAislet较治疗前无明显下降(P>0.05)，见表1。

　　2.3 血清hsCRP相关因素分析 单因素相关分析表明，血清hsCRP与BMI、SBP、DBP、FPG 、HOMAIR呈正相关，r值分别为0.27，0.08，0.12，0.54，0.31(均P<0.05)。

　　2.4 不良反应 未出现明显不良反应，无退出试验者。表1 治疗前后观察指标的比较与同组治疗前比较：1) P<0.05;与硝苯地平组比较：2)P<0.05

　　3 讨 论

　　高血压由多重危险因素所致，能产生多种心血管损害的临床综合征，血压升高只是其中表现之一。如撇开糖脂代谢异常、肥胖和代谢综合征(MS)这些危险因素，仅关注血压将难以在高血压的病因学和临床控制方面取得新的突破。为此，高血压的研究不应局限于血压的调节和高血压的控制，而应更广泛地关注导致高血压的诸多心血管和代谢危险因素。有关高血压与代谢异常的关联，早在1988 Reaven〔5〕就报道了高血压、高血脂、肥胖和痛风为X综合征。进一步研究表明高血压与代谢异常可能的内在联系机制是IR，IR被认为是MS发生的病理生理基础〔6，7〕。最近越来越多的证据表明高血压患者存在IR，并且IR是高血压的独立危险因素。我们的前期研究也已证实了老年高血压患者特别是伴有肥胖者，血清FINS水平较健康老年人明显增高，存在IR〔8〕。

　　CRP是急性时相反应蛋白，是体内重要的炎症介质之一，也是脂代谢紊乱、高血压、糖尿病的独立危险因子，主要受IL6、IL1β、TNFα调节。近年研究发现IR与CRP水平呈独立相关性〔9〕，其原因可能是由于IR或慢性高血糖时，IL6、TNFα增加，作用于肝脏使CRP 分泌增加所致;另外，胰岛素可以抑制肝脏合成CRP，因此在IR状态下，胰岛素敏感性降低，对肝脏合成CRP的抑制作用减弱，引起CRP 升高。本研究显示，血清hsCRP与BMI、SBP、DBP、FPG 、HOMAIR呈正相关，提示hsCRP与IR有关，同时证实老年IR患者处于亚临床炎症状态。

　　替米沙坦是一个独特的AT1R拮抗剂，与所有其他目前在临床上使用的ARB在结构上完全不同，兼有ARB 与部分兴奋PPARγ的双重作用，PPARγ受体被激活后，通过诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白质的表达,促进脂肪细胞的分化,并提高细胞对胰岛素的敏感性,减轻IR。临床前期试验和临床试验均显示与传统的PPARγ激动剂(如罗格列酮)相比，替米沙坦在改善碳水化合物和脂类代谢的同时没有诸如增加脂肪形成、液体储留、体重增加等副作用。越来越多的证据表明PPARγ激动剂对血管壁细胞具有抗炎、抗氧化、抗增殖作用，从而降低动脉粥样硬化的风险。本研究结果显示，替米沙坦组治疗后FPG、Ur、FINS、hsCRP水平、HOMAIR、HOMAislet水平均较治疗前明显下降，提示替米沙坦在降低血压、改善IR的同时可明显减轻炎症反应，对心血管系统有保护作用。假设这种作用归因于替米沙坦独特的PPARγ调整活性，替米沙坦将成为一个既针对高血压患者的糖尿病又针对其心血管病变的有希望的新药。

【参考文献】  　 1 傅祖植.开展与肥胖症相关课题的研究是新世纪的迫切任务〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2000;16(2):656.

　　2 张宇清，刘国仗.中国高血压防治指南(试行本摘要)〔J〕.中华内科杂志，2000;39(2):140.

　　3 李 霞,周智广,亓海英,等.用空腹CP代替胰岛素改良HOMA公式评价IR和胰岛β细胞功能〔J〕.中南大学学报(医学版)，2004;29：41923.

　　4 Torn C，LandinOlsson M，Lernmark A,et al.Prognostic factors for the course of β cell function in autoimmune diabetes〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000; 85:461923.

　　5 Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease〔J〕.Diabetes，1988;37:1595607.

　　6 Matthews OR， Hosker JP，Rudenski AS，et al.Homeostasis model assessment：Insulin resistance and betacell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man〔J〕.Diabetologia，1985;28:419.

　　7 Slater E.Insulin resistance and hypertension〔J〕.Hypertension，1991;18:110814.

　　8 Pozzan R，Brandao AA，Brandao AP,et al.Hyperglycemia，hyper insulinemia,overweight，and high blood pressure in young adults：the Riode Janeiro Study〔J〕.Hypertension，1997;30:65065.

　　9 冷吉燕，付 军，纪 莉，等.血清真胰岛素、C肽水平及肥胖与老年高血压的关系〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(16)：15879.