中晚期前列腺癌内分泌治疗的临床研究

作者：姜凤鸣 李春萍 王春喜 张宝刚    作者单位：吉林大学第一医院泌尿外科麻醉科，吉林 长春 130021

【摘要】  目的 评估睾丸切除联合缓退瘤/氟他胺与单纯睾丸切除或药物去势治疗中晚期前列腺癌的疗效。方法 筛选40例中晚期前列腺癌病人进行评估。其中睾丸切除联合缓退瘤治疗的15例,为A组；单纯睾丸切除治疗的15例,为B组；药物去势治疗的10例,为C组。所分析的主要疗效指标全身情况、扩散性疼痛、PAS水平、癌肿大小以及骨转移范围,2年生存率。评估三组疗效的差异。结果 在分析各项疗效评估指标时发现:A组较B组、C组有显著性差异，而三组的2年生存率90%、92%、88%没有显著性差异。结论 睾丸切除是前列腺癌内分泌治疗的金标准。睾丸切除联合缓退瘤治疗在病变的消退和稳定、扩散性疼痛的缓解、PSA的水平的恢复和骨转移范围缩小方面较单纯睾丸切除有较好的效果。

【关键词】  缓退瘤 睾丸切除 前列腺癌

　　中晚期前列腺癌内分泌治疗效果肯定,目前国内多采用单纯睾丸去切除或药物切除，对切除后是否联合应用抗雄药物治疗仍有争议，如何采用一种确切有效具体的内分泌疗法治疗中晚期前列腺癌是泌尿外科面临的一个重要问题。我院自1998～2003年采用内分泌疗法治疗中晚期前列腺癌40例,我们认为去势后联合应用抗雄药物，对中晚期前列腺癌治疗效果明显好于单纯去势或药物去势。

　　1  临床资料

　　11  对象  本组40例,年龄58～83岁,平均734岁。按Jewett分期，C期16例，D期24例。临床表现以下尿路梗阻症状为主的31例，表现为尿频、夜尿增多、进行性排尿困难、尿潴留等,其中有5例伴有血尿,3例伴有腰酸痛、下肢肿痛及腰骶部痛等症状;以转移性骨痛为首发症状的共9例，表现为腰背酸痛，下肢肿痛及全身性骨痛。28例肛门指诊前列腺质硬，表面不光滑或有硬结。23例B超检查发现前列腺内低回声结节和(或)盆腔淋巴结肿大，19例CT、MRI发现前列腺内占位性病变，盆腔、腹膜后淋巴结肿大及骨骼、肺脏、肝脏等转移灶,2 例X线检查发现肺及骨转移，25例ECT检查发现有异常骨代谢活跃灶，所有40例患者均检测血清总前列腺特异抗原(PSA)值，其中37例血清总PSA高于正常值，平均(8734±5517)ng/ml，其中4～10 ng/ml者2例，＞10 ng/ml 35例，阳性率925%。所有患者均经直肠前列腺穿刺活检或经尿道前列腺电切获取标本,病理证实为前列腺癌，其中腺癌37例，鳞癌1例，未分化癌2例。

　　12  治疗方法  采用双侧睾丸切除联合缓退瘤/氟他胺(250 mg,3次/d)内分泌治疗15例为A组，（C期6例，D期9例）,单纯双侧睾丸切除15例为B组（C期4例，D期11例）；单纯药物去势（诺雷德，36 mg，每月一次皮内注射）治疗10例为C组（C期6例，D期4例）。临床和实验室评估治疗后每1、3、6个月进行1次。临床评估的内容包括体能情况(Karnofsky指数)体重、扩散性疼痛、下尿路梗阻症状(包括最大尿流率和残余尿量测定)和原发肿瘤的范围(肛诊检查)；实验室评估的内容包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血生化、PAS检查。影像学检查包括骨扫描、MRI、骨和胸部X线检查以及B超声检查(包括经直肠超声检查)。 疗效评估指标在每次复诊时进行χ2检验评估。2年生存率进行χ2检验评估。

　　2  结果    　　40例随访12～50月,平均345月。所有病人在接受治疗后尿频、夜尿增多、进行性排尿困难、尿潴留等下尿路梗阻症状均得到改善,转移性骨痛明显减轻或消失。直肠指诊或MRI检查肿瘤均有明显缩小（见表1）。

　　表1  三组治疗1～6个月的各项指标改变（略）

　　经过统计学处理可得出以下结论：扩散性疼痛缓解率在治疗后1、3、6个月时，A组和B组、C组间有差异(P＜005)。骨转移范围缩小率在治疗后1、3、6个月时，A组和B组、C组间有差异(P＜0001)。PSA恢复率：治疗后1个月、3个月、6个月时，A组和B组、C组间有差异(P＜0001)。两年生存率A组为90%，而B组、C组为92%、88%，A组、B组、C组间无差异(P＞005)。

　　3  讨论    　　血清PSA测定和前列腺经直肠B超(TURS)检查已使早期前列腺癌的诊断率明显提高。Brawer〔1〕报道一组前列腺癌病人PSA敏感性981%。本文PSA阳性率925%。但由于前列腺癌缺乏特异性早期表现,首次就诊中仍有高达40%左右(国内高达70%)的患者已属中晚期〔2〕,失去了根治的机会，所以在我国对老年男性定期普查PSA很有必要。治疗中晚期前列腺癌患者宜根据每个患者的具体情况而定，目的在于控制肿瘤生长,改善患者全身情况，提高生活质量，方法以内分泌治疗为主。    　　前列腺是雄激素依赖性器官，绝大多数前列腺癌细胞生长依赖雄激素的刺激，减少体内雄激素的作用可明显抑制前列腺癌细胞的生长。1941年加拿大医生Huggins首次发现前列腺癌是一种激素依赖性疾病,睾丸切除法治疗中晚期前列腺癌获得的成功开创了前列腺癌内分泌治疗的先河。目前内分泌治疗已成为中晚期前列腺癌治疗的主要手段。但是单纯药物长效促性腺激素释放激素类似物(LHRHa)或手术切除睾只能抑制或去除睾丸产生的睾酮,而对一部分产自肾上腺的雄激素不能阻断。因此有人提出睾丸切除或LHRH类似物+抗雄激素药物(如氟他胺)治疗模式,即雄激素全阻断(MAB)疗法〔3〕。Janknegt研究了457例患者,结果睾丸切除联合缓退瘤效果明显优于单纯睾丸切除者〔4〕。从本组资料来看，睾丸切除+氟他胺治疗组与单纯睾丸切除组、单纯药物去势组相比，扩散性疼痛缓解率、骨转移范围缩小率、PSA恢复率存活率有明显差异。而随访期内病人存活率无明显差异。这可能由于病例较少,随访时间过短，对MAB的远期疗效还需作进一步的观察研究。    　　PSA是目前最敏感的前列腺癌肿瘤标记物,已被广泛用于前列腺癌的早期诊断、临床分期、疗效监测和预后判断〔5〕。本组40例患者治疗前有37例PSA高于正常,治疗后PSA值显著下降。    　　目前,有许多证据表明:内分泌控制性肿瘤增殖并不总是通过雄激素受体的激活来调节，雄激素还可以诱导肽类生长因子的产生，后者可通过自主分泌和旁分泌途径作用引发一系列细胞间信号传递从而导致细胞增殖。应用抗雄激素类药物阻断雄激素受体不可能影响这一替代机制。有研究发现肾上腺源性雄激素无法在继发性性腺功能减退的病人中诱发前列腺的增殖，从而对肾上腺源性雄激素在人类前列腺增长中的作用提出置疑。另有相当多的证据表明非雄激素依赖性机制在前列腺癌进展中发挥着重要作用，这些可能的机制包括各种对细胞增殖有调节作用的基因的激活，细胞凋亡信号的脱失，肿瘤血管形成因子的激活和细胞外基质对肿瘤侵袭和扩散的调节等。此外,目前已经认识到:非雄激素依赖性增殖途径并不仅仅存在于激素抵抗性前列腺癌，在非激素抵抗性前列腺癌的早期阶段也可以发现。随着越来越多的证据支持多种非激素依赖性机制对前列腺癌进展的作用,全激素阻断无法较单纯睾丸切除获得更显著的临床治疗效果就不再令人奇怪了。在过去的10年中,已经认识到雄激素受体在睾丸去势的环境下所发生的分子结构变化非常复杂，可能在非雄激素依赖性前列腺癌的进展上发挥着重要作用。雄激素受体的各种变化,比如脱失、点突变、扩增和多形性变化等，已经得以描述。雄激素受体的结构异常引发其功能改变,包括特异性的丧失、对雄激素的敏感性的增加以及完全缺乏结合依赖性的雄激素受体激活等等。考虑到异常的雄激素受体对雄激素有多种反应的可能性，全激素阻断是无法获得持续的临床疗效的。本研究结果即是对上述理论的有力支持。    　　睾丸切除联合缓退瘤是中晚期前列腺癌最好的内分泌治疗。近年来间断性雄激素阻断（IAB）治疗中晚期前列腺癌已引起广泛关注。本课题将对IAB的有效性和安全性进一步研究。

【参考文献】  　1 Brawer MKProstatespecific antigen〔J〕Semin Surg Oncol，2000；18(1):39

　　2 姚 欣,董立新,李文录，等中晚期前列腺癌临床治疗分析〔J〕中华男科学，2001；7（2）：903

　　3 Labrie FEndocrine therapy for prostate cancer〔J〕Endocrin Metab Clin North Am,1991；20:845

　　4 Janknegt RATotal and rogen blockade with the use of orchiectomy and nilutamide(Anandron) or placebo as treatment of metastatic prostate cancer：anandron international study group〔J〕Cancer,1993；15：72(12 Suppl):387

　　5 Brawer MK,Chetner MP,Beatie J,et alScreening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen〔J〕J Urol,1992；147:8415