睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱

作者：张 少 军 　天津经济技术开发区医院内科，天津300457 

【关键词】  内分泌

摘 要: 对近年来睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱关系的研究进行综述，以使相关患者能得到及时、正确的诊断与治疗。

关 键 词: 睡眠呼吸暂停综合征;内分泌;综述  睡眠呼吸暂停综合征（Sleep apnea Syndrome SAS）SAS是指每晚7小时睡眠中，每次发作呼吸暂停10秒以上，呼吸暂停反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停/低通气指数（Ap-nea/Hypopnea Index.AHI）超过5次，老年人超过10次。在成年人中SAS往往比哮喘更常见 ［1］ 。SAS是发病较高并具有一定潜在危险的疾患。随着睡眠医学及呼吸病学等学科的不断进展，对SAS的认识也有了进一步的深化。但SAS与内分泌功能以及由其引发的内分泌功能紊乱造成的疾病之间的相互关系的研究较少。因此，有相关疾病的患者不能得到及时、正确的诊断与治疗。就其相关的内分泌功能紊乱引发的疾病综述如下:

     1 SAS分型和主要病理生理变化

     1.1 分型  SAS分成阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstruction Sleep Apnea，OSA），中枢性睡眠呼吸暂停（Central Sleep Apnea，CSA）;混合性睡眠呼吸暂停（Mixed Sleep Apnea，MISA）。其中以OSA最常见。

　 1.2 主要病理变化

     1）睡眠期间反复出现的呼吸暂停或低通气、睡眠结构紊乱所致的低氧血症和高碳酸血症对机体各系统造成的损害。

    2）由于呼吸停顿出现的低氧血症和高碳酸血症，产生的化学性刺激或呼吸努力增加所引起的机械性刺激，引起醒觉反映和睡眠中断，并由此产生一系列精神、神经、内分泌功能紊乱及血流动力学改变，造成组织器官反复缺血、缺氧，从而导致多系统器官功能损害 ［2］ 。

      2 与SAS相关的内分泌紊乱疾病

     2.1 SAS与甲状腺功能减低  普遍认为，在SAS患者中甲减（甲状腺功能减退）的发病率较高，且甲状腺素水平与AHI呈正相关。激素替代治疗可以减轻SAS的症状，改善睡眠质量。SAS合并甲减，可能是由于SAS患者反复低氧血症，使丘脑―垂体―甲状腺素轴调节功能紊乱，促甲状腺素分泌减少，造成甲状腺功能减低。但也有部分患者先有甲状腺功能减低，后有睡眠呼吸暂停。这种睡眠呼吸暂停常为阻塞性，大约半数甲减患者产生OSA ［3］ 。这主要是因为甲减患者睡眠时因粘膜水肿，使上气道阻塞产生OSA。当给甲减患者甲状腺素治疗后，OSA病情亦明显改善，故甲减也可能是造成OSA的原因之一 ［4］ 。所以OSA与甲减的关系有待进一步的研究阐明。

     2.2 SAS与糖尿病  研究发现SAS是独立于年龄、肥胖，遗传等因素的与胰岛素血症、糖代谢异常、2型糖尿病相关的因素。SAS患者血氧饱和度下降，可以引起胰岛素及类胰岛素因子等代谢调节激素分泌异常，特别是瘦素分泌异常，血氧饱和度下降并与血液中胰岛素的升高水平相关联。胰岛素水平增加，胰岛素抗体阳性增多，提示可能导致胰岛素的拮抗性及高胰岛素血症，引发糖尿病。有研究对22例存在轻-中度OSA患者，采用经鼻持续性正压通气（nCPAP）治疗，在改善睡眠呼吸紊乱的同时，降低了胰岛素的抵抗性，进一步证实了OSA参与糖尿病2型发病的观点 ［5］ 。Brocks等发现SAS患者经nCPAP治疗后使机体对胰岛素的反应性提高28%。这些观察均证明SAS患者存在对胰岛素的反应性下降和出现胰岛素拮抗，最终造成糖尿病 ［6］ 。

    SAS造成高血糖的另外因素，可能是反复发生的低氧血症及高碳酸症，继而兴奋交感神经，使儿茶酚胺合成及释放增多，从而使肝糖原释放增加，血糖增高发生糖尿病。研究发现SAS患者糖尿病发病率明显高于正常人群，而在糖尿病患者中SAS的发病率是正常人群的3～4倍。说明SAS可能加重糖尿病，而2型糖尿病能量代谢障碍及肥胖等因素，可诱发加重SAS ［7］ 。

     2.3 SAS与高血压病  OSA与高血压病有很强的相关性，是位于年龄、吸烟、肥胖、饮酒、性别以外的又一重要的高血压危险因素。OSA反复发作的呼吸暂停，造成呼吸暂停来觉醒及低氧血症，使OSA患者失去正常的昼夜血压变化规律 ［8］ 。OSA与高血压的关系在年龄、体重正常者尤为明显。OSA患者睡眠时反复发生低氧血症及高碳酸血症，可兴奋交感神经，使儿茶酚胺包括肾上腺素及去甲肾上腺素合成释放增加，血压增高，并且这种兴奋非常广泛，包括大脑皮质及脑干交感神经成分 ［9］ 。低氧血症除引起儿茶酚胺增高外，还可以刺激内源性洋地黄因子（DLF）增加，而DLF增加是引起容量依赖性或低肾素性高血压的重要因素。此外，OSA时，肾素―血管紧张素―醛固酮系统活性降低 ［10］ ，并与平均动脉压及血容量负相关，可以认为其活性下降是对血压增高及血容量增加的负反馈结果。故可以认为OSA伴高血压病常为容量依赖性 ［11］ 。

    采用nCPAP治疗，可以使儿茶酚胺分泌明显下降，也有研究证实可以使肾上腺素分泌水平恢复正常，减低血压、改善生活质量，但由于OSA患者高血压的原因是多方面的，对药物控制不理想的患者通过nCPAP治疗后可使血压恢复正常，并不需要服用降压药物维持，但nCPAP不能纠正OSA的高血压状态 ［12］ 。

     2.4 SAS与肺动脉高压  OSA患者肺动脉高压发病率较高，即使在无肺部疾病的情况下，OSA亦可引起轻度的肺动脉压增高，因此认为OSA可能为肺动脉高压的又一重要的危险因素 ［14］ 。

    正常睡眠时肺动脉收缩压和舒张压可有轻微的变化，但在OSA时，患者睡眠周期每一次呼吸暂停时间的延长和低氧血症的逐步加重，其波动幅度明显增大。多种因素可使OSA患者发生肺动脉高压，其发生机制及相关因素可能如下:

    1）在生理条件下，血管内皮细胞主要产生血管舒张因子，使血管舒张、抗凝抑制血管平滑肌和内膜增生，从而起到维持血管内环境恒定的作用。在病理情况下（如慢性缺氧），则内皮细胞产生内皮素增多，而内皮素具有强烈持久的缩血管作用，尤其在肺小血管有更强的收缩力。OSA患者睡眠呼吸暂停时可引起觉醒反应，造成交感神经兴奋性增高，使儿茶酚胺释放增加，内皮素水平增高，这些因素可通过影响肺血管张力和低氧性血管收缩，以及其它相关因素造成肺动脉压增高。

    2）OSA患者睡眠呼吸暂停时反复的低氧血症，可导致肺动脉血管重建，从而引起肺动脉高压。早期动物实验表明，间歇性低氧血症可使肺动脉结构发生改变，导致肺动脉血管重建，引起肺动脉压增高。并且重建后的肺动脉对交感神经更加敏感 ［14］ 。

    3）OSA患者由于呼吸反复暂停，造成肺泡通气/血流比 例失调，引起低氧血症和高碳酸血症。低氧血症及血氧饱和 度下降，可以反射性引起低氧性肺血管收缩，高碳酸血症亦可诱导肺血管收缩并可增加肺血管对低氧的反应性。因此无论是低氧血症还是高碳酸血症，在肺动脉收缩造成肺动脉压增高中均起一定的作用。采用nCPAP治疗可降低肺动脉压，改善肺动脉对低氧的反应性 ［15］ 。

    OSA引起的肺动脉高压是多方面的，除上述因素外，肥胖和是否合并COPD均可加重肺动脉压增高的发生。但OSA引起的肺动脉压是睡眠时一过性的，是否可引起持续性肺动脉高压有待进一步研究。

     2.5 SAS与瘦素  瘦素是肥胖基因（Ob基因）编码，脂肪细胞分泌的一种内源性激素，其作用于中枢神经系统，抑制食欲、减少体脂、调节脂肪分布及能量代谢。从而使人体和动物体脂保持相对稳定。瘦素的浓度与体块指数（BMI）、皮褶厚度、血清总胆固醇、低密度胆固醇、胰岛素抵抗及动脉血氧饱和度密切相关。

    动物实验证实，瘦素能选择性地减少内脏脂肪。Razuo等，使用nCPAP治疗OSA患者发现，无论体重变化与否其内脏脂肪均明显下降，而皮下脂肪只有在体重减轻组才下降 ［16］ 。OSA患者瘦素水平明显上升，但上述作用并不明显，这可能与OSA时瘦素相对缺乏，瘦素受体敏感性降低及瘦素抵抗有关。进一步研究发现，OSA患者经nCPAP治疗后，患者血清瘦素水平明显下降，经多元四归分析表明:瘦素与内脏脂肪存在着极强的相关性。nCPAP作为OSA的有效治疗方法，可能是改善了患者体内的瘦素抵抗，使受体敏感性提高，瘦素的脂解作用明显增强，正常发挥其脂肪分布的作用。

    瘦素抵抗还是瘦素受体敏感性下降与OSA可能存在相关性，通过瘦素的研究，对探讨OSA的发病机理可能有一定的帮助。

     2.6 SAS与脑梗塞  研究发现OSA患者脑卒中的发病率明显高于无OSA患者，并认为OSA为脑卒中的又一发病危险因素。

    血管活性肠肽（Vip）是由28个氨基酸组成的脑肠肽，是一种非肾上腺素能、非胆碱能血管扩张剂，广泛存在于体内许多器官及组织中，包括呼吸道、中枢及外周神经系统、血液及脑脊液均发现其存在。Vip除松弛肠道平滑肌、促进水电解质分泌外，尚具有较强的扩血管作用。Vip可直接作用于脑血管，引起脑血管扩张。经研究证实，Vip的扩血管作用与血管平滑肌膜cAMP增多有关。Fisher等研究发现，OSA患者晨起中Vip在血清中浓度明显增高，这种增高的程度与夜间发生呼吸暂停的次数呈正相关 ［17］ 。OSA等慢性缺氧性疾病，患者前列腺素合成减少。血管平滑肌细胞膜内cAMP也减少，由于cAMP的降低，尽管OSA时Vip增高，但其扩血管作用仍减低。由于Vip活性的降低，易引起脑血管痉挛，甚至发生脑梗塞。此外OSA患者由于促红细胞生成素分泌的增高，引起红细胞增多，血液粘滞度增加、血流缓慢、血小板数量相对增加、纤溶酶活性下降及纤维蛋白原增高，增加了OSA并发心脏、脑血管疾病的危险。此外OSA患者抑郁反应迟钝、日常生活能力降低等亦是脑梗塞的发病原因 ［18，19］ 。 2.7 SAS与夜间哮喘  支气管收缩和气道的高反应性可引起哮喘。SAS发生哮喘可能是由于呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起反应性支气管收缩，同时因胸腔负压增高、迷走张力升高、合并夜间胃食管返流，也可引起支气管收缩，强烈的支气管收缩和气道高反应性引起哮喘 ［20］ 。

    SAS不但与上述疾病有关还与其它多种疾病有关，如冠心病、心力衰竭、心律失常、肺心病、癫痫、肾脏疾病、胃食道 返流等。

    总之SAS与内分泌功能紊乱关系密切，相互影响，互为 因果，是一个复杂的多种激素参与的过程。正是由于这种激素分泌的紊乱，可以引起多器官、多系统的损害。此点已通过大量的基础和临床实验得到了证实。通过对SAS的治疗，这种由SAS引起的多器官、系统的损害可以改变和逆转。对于改善SAS患者的生活质量和预后有着重要意义。但目前SAS与激素紊乱的关系尚有许多不明之处，需要进一步研究阐明。

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