宫颈小细胞神经内分泌癌1例报告及文献回顾

    A case report of cervical small cell neuroendocrine carcinoma and review of literature

    WANG Xin，ZHANG Xianfeng，SUN Ying.Department of Obstetrics and Gynaecology，The 406th Hospital of PLA，Dalian 116041，China

    ［Abstract］  Objective  To investigate the clinical characterics，prognostic factors，diagnosis and treatment for cervical small cell carcinoma.Methods  The data of clinical profile and followup in 1 case with cervical small cell carcinoma were analyzed retrospectively.Results  The patient presented with abnormal vaginal bleeding or abnormal vaginal discharge.The pathology revealed small，round to spindleshaped cells，with diffuse infiltration.Conclusion  Small cell carcinoma of the cervix is an aggressive tumor with potential early pelvic lymph node metastases.Radical hysterectomy and pelvic lymphadnectomy，adjuvant radiotherapy or chemotherapy preor postoperatively are recommended.

    ［Key words］  cervical small cell carcinoma;clinical characteristics

    宫颈小细胞癌（small cell carcinoma of cervis，SCCC） 是一种罕见而独特的原发恶性肿瘤，属神经内分泌癌，是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一。1958 年Wentz 和Reagan 首次报道小细胞宫颈癌较大细胞非角化型及角化型宫颈癌预后差。几十年来，对SCCC的研究以个案和小组病例报道为主，其命名竟达近20种［1，2］，如小细胞癌、嗜银细胞癌、燕麦细胞癌、神经内分泌癌、小细胞未分化癌、中间细胞型内分泌癌、分化差的小细胞非角化鳞癌、基底细胞样癌、具有神经上皮特性的小细胞癌、小细胞神经内分泌癌等。直至1997年，由美国NCI 资助的一个研究小组根据宫颈内分泌肿瘤与发生于肺的同类肿瘤在形态学上的相似性将前者分为典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞癌4 类。由于SCCC 发病率低，恶性程度高，历史上诊断标准不一，命名混乱，迄今尚无较为统一的治疗方案，因此结合我院1例病例并回顾性分析相关文献，以期能够对临床治疗有所帮助。

    1  病例资料

　　患者，女，36岁。主因“产后20个月阴道不规则出血2周余”于2006年1月24日首次入院。入院查体:阴道畅，阴道前后穹隆未触及硬结，宫颈4点的位置可见一核桃大小的肿物，呈菜花状，质硬，接触性出血，余部分光滑，宫体正常大小，双附件未发现异常。病理活检示：宫颈小细胞型低分化癌，神经内分泌癌可能性大，临床分期Ⅰa～ⅠbG3。于2006年2月15日于全麻联合硬膜外麻醉下拟施广泛性全子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术，术中见子宫正常大小，表面光滑，双侧卵巢、输卵管形态正常，腹腔内无腹水，腹腔内未见转移灶，遂行子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫术，术后恢复好。术后病理回报：宫颈小细胞神经内分泌癌；宫颈4点、5点处肿瘤细胞侵及肌层；宫颈管见癌累及，增生期子宫内膜；阴道断端未见癌侵犯，双附件未见肿瘤细胞浸润，左闭孔淋巴结癌结节（1/2），余淋巴结未累及。术后16天行PE方案化疗。后出现双侧髂窝淋巴囊肿，对症处理。间隔4周化疗1次，共行6个疗程，定期随访未见异常。患者手术后共行6次化疗，累积药量顺铂720 mg，VP-16 3000 mg。化疗期间，2次骨髓抑制较为明显，采用惠尔血（重组GSF生成因子）等升白细胞治疗；1次药物性肝损伤，行保肝等对症治疗很快好转。动态观察肿瘤血清标记物CA-125、CP2、SA等均正常。X线胸片、心电图正常。妇科彩超：术后盆腔，双侧髂窝淋巴囊肿。腹部彩超：肝胆胰脾肾未见异常。目前患者生存18个月，继续随访治疗中。

    2  讨论

    2.1  临床特征  SCCC 占宫颈恶性肿瘤的1%～6%［1～4］。由于有些病例可能被纳入小细胞型鳞癌之列，实际比例可能会高。平均发病年龄42～45岁［4］，患者的年龄、体重、妊娠次数（平均4.8次）、种族、社会经济状况、肿瘤大小、生长方式、间质浸润深度及临床期别与常见类型宫颈癌相比差异无显著性［3，5］。主要症状为不规则阴道流血或排液或月经间期出血［5］。绝大多数患者临床及实验室检查无激素分泌异常的表现，偶见SCCC 伴异位ACTH 分泌致Cushings 征的报道［6］。

    2.2  生物学行为  70%～80%患者就诊时为Ⅰ期或Ⅱ期，Ⅳ期约占10%。转移部位见于骨、肺、肝、脑、脑膜、膀胱、尿道、胰腺等［1，3，4］。早期患者盆腹腔淋巴结转移率及淋巴血管间隙受侵（LVSI） 率明显高于常见类型宫颈癌，Ⅰ～Ⅱa期淋巴结阳性率达40%～60%，LVSI 发生率50%～80%，其他宫颈癌为18.9%和62.0%［1，5，7］。一项40 例病例资料显示，肿瘤复发均发生于诊断后26.8 个月内，所有复发患者均于诊断后33.6 个月内死亡，从复发到死亡的中位时间为5个月，均死于远处转移。宫颈局部肿瘤大小与淋巴结阳性率及肿瘤复发率有显著相关性，癌灶直径>2 cm 者淋巴结阳性率67%，Ⅰ期患者67%术后复发; 而<2 cm者淋巴结阳性率为57%，复发为37%，差异均有显著性［3］。可见，SCCC 淋巴血管转移发生早，复发率及死亡率高，表现出高度侵袭性的生物学特性。

    2.3  病理学特征

    2.3.1  镜下表现［2，4］  与小细胞肺癌十分相似，细胞体积小，圆形或梭形。胞浆稀少，核浓染，染色质呈细颗粒状，无核仁或核仁不清晰，常见大量有丝分裂相及广泛坏死。有时可见灶性鳞状或腺上皮样分化，一般不超过小细胞癌成分的5%。常见复合鳞癌或腺癌成分，但分化程度均较高。癌细胞以弥散的方式向间质浸润，与小细胞非角化型鳞癌的指状浸润不同［5］。电镜下可见胞浆内电子高密度核心的膜被神经内分泌颗粒。

    2.3.2  免疫组织化学研究［1，7］  所有SCCC均有1种或1种以上的上皮性组织标志物阳性，如低分子量角蛋白AE1/AE3阳性率为80%～100%，高分子量角蛋白阳性率30%;至少有1种神经内分泌标志物阳性，如嗜铬素（chromogranin）阳性率为20%～50%，神经特异性烯醇化酶（NSE） 阳性率90%～100%，Leu27白细胞抗原阳性率20%～50%。此外，约20%患者可见到细胞内的内分泌产物，如5-羟色胺、促胃酸激素、β2内啡肽、neurotensin、胰多肽、P 物质、血管活性肠肽、皮质类固醇激素、降钙素等。

    2.3.3  组织发生  目前有两种假说［1，6，8，9］：（1）来源于正常的宫颈及颈管黏膜上皮中存在的嗜银细胞。这一假说无法解释癌组织中合并存在的鳞状上皮及腺上皮样分化的细胞。（2）来源于未分化的基底层干细胞和中胚层全能前体细胞。多数学者倾向于第二种假说。

    2.4  分子生物学研究  原位杂交检测显示，SCCC组织中HPV16及HPV18型DNA检出率为68%，且HPV18阳性率（40%～53%）高于HPV16（28%），无一例为HPV6或HPV11型DNA阳性，故SCCC亦是一种与高危型HPV 相关的肿瘤。

    2.5  诊断  SCCC 的诊断建立在组织病理形态学基础上［2］。其宫颈脱落细胞学研究很少。1996年Reich［10］报道1例经巴氏涂片发现的患者，其细胞特征为直径<11 μm，核深染，染色质粗，核仁常看不到，相邻细胞呈镶嵌状。尚未见到SCCC 阴道镜下改变的报道。免疫组化和电镜检查有助于进行鉴别诊断，如细胞角蛋白和CEA在SCCC可呈阳性，而神经母细胞瘤（-），胚胎性横纹肌肉瘤desmin（+），间质肉瘤vimentin（+），非霍奇金淋巴瘤CD45（+），且均无神经内分泌颗粒，借此可与SCCC 鉴别。

    2.6  治疗  传统的宫颈癌治疗方法即手术及放疗，对SCCC的疗效很不理想。20世纪80年代中期，化疗在宫颈癌的治疗中初露端倪，伴随小细胞肺癌化疗的成熟，化疗及综合治疗在SCCC 的治疗中逐步显示出重要的作用。由于宫颈小细胞癌发病率低，患者就诊时多数已是中晚期，而且各中心累积的病例数有限，目前尚无规范的治疗方案。尽管采用较为积极的联合治疗，如术前放、化疗，术后化疗等，绝大多数患者仍在1～2年内死亡，属侵袭性高、预后极差的高度恶性肿瘤。单纯治疗方式的患者其生存时限显著短于综合治疗的患者。因为该疾病易转移，故手术采用根治性全子宫切除为主，尽可能切除癌灶，淋巴结活检有助于预后判断。术后可采用放疗或（和）化疗，放疗以局部治疗为主。文献报道的采用的化疗方案不一，包括VAC（长春新碱、阿霉素、环磷酰胺），PE（铂类+VP-16），PP方案（卡铂+培洛霉素），PDD+5-FU方案。我国台湾Chang Gung 纪念医院［11］回顾了23 例术后辅助化疗的效果，该医院从1984年开始对SCCC施行根治术并化疗，1988年改用小细胞肺癌化疗方案，即VAC/PE，平均随访41 个月。结果显示，14 例行VAC/PE方案者至随访末期10 例无瘤生存，而用其他方案的9例中仅3例无瘤生存（P<0.05），生存率与化疗周期数无关。1980～1997 年英文文献共报道19 例术后辅助化疗的SCCC，与该医院的23 例共为41例，综合分析这41例患者发现，用含有VAC或PE 方案治疗的病例组生存率为68%，而其他方案组仅33%。笔者认为，VAC/PE是SCCC最有效的化疗方案。

    2.7  预后  与同期别的常见类型宫颈癌相比，SCCC 的预后显著不佳，5 年总生存率仅14%［1］。早期病人手术并放疗后，5年无瘤生存率36.4%，而其他宫颈癌为71.6%［5］，Ⅰ期SCCC患者2年生存率45%，远低于Ⅰ期腺癌（84.9 %）。术后化疗可明显改善预后，但尚无生存率的统计资料。影响预后的因素主要有:（1）淋巴结转移，淋巴结转移是预后不良的最重要影响因素。（2）瘤灶大小。（3）DI值。Miller［9］报道DI 值与生存期成反比，但未得出结论性结果。

    3  经验和教训

　　本例患者术中淋巴结活检发现闭孔淋巴结转移，属高风险因素，但患者目前在本治疗方案下已带瘤生存18个月，尚继续随访中。总结经验我们认为：（1）宫颈细胞学筛查有助于提高本病的发现率和诊断率；（2）宫颈小细胞癌应采用手术为主，放疗、化疗、生物辅助治疗的综合治疗模式，应该尽可能进行手术，术后的放疗和化疗是有效的治疗模式，而生物治疗如本例术后给予重组GSF生成因子、促红细胞生成素、胸腺肽等生物因子辅助治疗，有可能改善患者的生活质量；（3）积极随访，随访时限可以为2～4周，根据随访中发现转移病灶，早发现、早治疗。总之，限于SCCC疾病的发病率，该疾病的整体治疗方案还有待于META分析的进一步总结。

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4 Gersell DJ，Mazoujian G，Mutch DG，et al.Smallcell undifferentiated carcinoma of the cervix.A clinicopathologic，ultrastructural，and immunocytochemical study of 15 cases.Am J Surg Pathol，1988，12（9）:684-698.

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8 Savargaonkar PR，Hale RJ，Mutton A，et al.Neuroendocrine differentiation in cervical carcinoma.J Clin Pathol，1996，49（2）:139-141.

9 Miller B，Dockter M，el Torky M，et al.Small cell carcinoma of the cervix: a clinical and flowcytometric study.Gynecol Oncol，1991，42（1）:27-33.

10 Reich O，Pickel H，Pürstner P.Exfoliative cytology of invasive neuroendocrine small cell carcinoma in a cervical cytologic smear.A case report.Acta Cytol，1996，40（5）:980-984.

11 Chang TC，Lai CH，Tseng CJ，et al.Prognostic factors in surgically treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy.Cancer，1998，83（4）:712-718.