短期双胍类降糖药治疗对糖尿病患者血乳酸水平的影响

作者:罗国春 作者单位：南方医科大学附属深圳医院 内分泌科，广东 深圳 518035

   【摘要】  目的:观察短期苯乙双胍和二甲双胍治疗高龄2型糖尿病（DM）患者对血浆乳酸水平的影响。方法: 苯乙双胍组为16例高龄（60～74岁）2型DM患者，每日服用苯乙双胍150 mg，连续7 d;二甲双胍组为16例高龄（60～76岁）2型DM患者，每日服用二甲双胍1.5 g，连续7 d。于服药前、服药1～7 d，每日监测血浆乳酸水平的变化。结果： 苯乙双胍组服药后血乳酸水平[分别为(2.64 ±0.74)、(2.76±0.72)、(3.42 ±1.01)、(3.44±0.78)、(3.67±0.78)、(3.74±0.87)、(3.76±0.86)mmol·L -1]较服药前水平[(2.32±0.59)mmol·L-1]显著增高（F=7.833，P=0.000）。二甲双胍组服药前后血浆水平无明显变化（F=0.942，P=0.479）。结论：高龄2型DM患者短期服用苯乙双胍可以引起血浆乳酸水平明显增高，继续服用有发生乳酸酸中毒的倾向。

【关键词】  苯乙双胍 二甲双胍 乳酸 乳酸酸中毒 糖尿病

    双胍类降糖药是治疗2型糖尿病的常用药物，主要包括苯乙双胍和二甲双胍。苯乙双胍因发生乳酸酸中毒的频率较高在美国（1977年）和英国（1982年）相继停止生产和使用，但有些国家如意大利、巴西等仍在使用[12]。我国仍在生产和使用苯乙双胍，近十余年来，国内大医院已很少使用，但在大城市诊所、中小城市医院仍在使用,而且苯乙双胍治疗导致乳酸酸中毒的病例时有报道。为了解苯乙双胍或二甲双胍治疗与血乳酸水平的关系，本研究观察短期苯乙双胍和二甲双胍治疗高龄2型糖尿病患者对血乳酸水平的影响。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象

    1.1.1苯乙双胍组  16例2型糖尿病患者，男8例，女8例；年龄60～74岁（平均65岁）；病程5个月～10年；在控制饮食的基础上，单用苯乙双胍（150 mg·d-1,山东莒南制药厂产品）6例，与其它降糖治疗合用10例。

    1.1.2二甲双胍组  16例2型糖尿病患者，男9例，女7例；年龄60～76岁（平均66岁）；病程6个月～10年；在控制饮食的基础上，单用二甲双胍（1.5 g·d-1，华北制药厂产品）7例，与其它降糖治疗合用9例。

    1.2  检查方法

    于服双胍类药物之前检查肾小球滤过率（GFR）和24 h肌酐清除率（Ccr）。于服苯乙双胍或二甲双胍前，服药后第1、2、3、4、5、6、7日晨采血测定血浆乳酸水平，并测定空腹及餐后2 h血糖。用Biosen5130血糖/乳酸自动分析仪（德国EKF公司产品）测定血浆乳酸水平。静脉采血要求一针见血，迅速分离血浆，并立即测定血浆乳酸水平。本院血浆乳酸正常值为2.14～2.40 mmol·L-1（104例正常人，95%可信限）。

    1.3  统计学处理

    数据以x-±s表示。组间血浆乳酸水平比较用F-q检验。组间血糖、GFR、Ccr比较用t检验。数据用SPSS11.0统计软件完成处理。

    2结    果

    2.1  两组治疗前后血浆乳酸水平比较

    苯乙双胍组及二甲双胍组服药前的血浆乳酸水平分别为（2.32±0.59)mmol·L-1和(2.30±0.34)mmol·L-1，与正常人乳酸水平[（2.27±0.65）mmol·L-1]相比均无显著差异（均P＞0.05）。两组服药前后血浆乳酸水平见表1。

    苯乙双胍组服药后血浆乳酸水平逐渐增高，较服药前有明显差异（P＜0.01），结果提示短期服用苯乙双胍可以引起轻度高乳酸血症。二甲双胍组服药后血浆乳酸水平较服药前无明显差异（P>0.05），结果提示短期服用二甲双胍不会引起血浆乳酸水平明显改变。苯乙双胍组与二甲双胍组相比，血浆乳酸水平服药1～3 d两组无明显差异，而服药4～7 d起苯乙双胍组比二甲双胍组明显增高。 表1  苯乙双胍组与二甲双胍组服药前后血浆乳酸水平苯乙双胍组及二甲双胍组服药前后血糖（空腹血糖和餐后2 h血糖的平均值）各时间点血糖水平差别不大，除服药第5天血糖苯乙双胍组低于二甲双胍组（P＜0.05），其它时间点血糖均无明显差异（P＞0.05）。结果提示两种药物治疗效果差别不大。

2.2  血乳酸水平与GFR、Ccr的关系

    苯乙双胍组与二甲双胍组相比，苯乙双胍组GFR为（94.09±23.03）ml·min-1，二甲双胍组GFR为（87.54±13.90）ml·min-1，两组无明显差异（t=2.316，P=0.141）；苯乙双胍组Ccr为（82.54±28.20）ml·min-1，二甲双胍组Ccr为（84.60±23.20）ml·min-1，两组无明显差异（t=0.201，P=0.919）。苯乙双胍组服药后血浆乳酸最高水平与GFR无明显相关性（r=1.695，P=0.214），与Ccr亦无相关性（r=0.03，P=0.865）。二甲双胍组服药后血浆乳酸最高水平与GFR无明显相关性（r=0.372，P=0.557），与Ccr亦无明显相关性（r=0.702，P=0.424）。结果提示两组肾功能相似，由此可见，苯乙双胍组服药后血浆乳酸水平升高不是肾功能差异所致，而是苯乙双胍治疗导致的血浆乳酸水平增高。

    3  讨    论

    有研究[34]显示，在使用双胍类的糖尿病患者，苯乙双胍发生乳酸酸中毒的年发生率为0.25/1 000，而二甲双胍发生乳酸酸中毒的年发生率只有0.03/1 000，前者比后者增高约9倍。因此美国、英国相继对糖尿病患者停止使用苯乙双胍。国内尚未禁止糖尿病患者使用苯乙双胍，虽然大城市医院已基本不用，但中小城市医院和大中小城市诊所仍在使用。国内这些医疗单位仍在使用苯乙双胍，故在临床上仍可见到糖尿病患者使用苯乙双胍发生乳酸酸中毒的病例。乳酸酸中毒是一种严重的急性病症，抢救成功率只有50％左右。本研究显示高龄糖尿病患者短期使用较大剂量的苯乙双胍可以引起轻度高乳酸血症，从服药4 d后开始血乳酸水平明显高于服二甲双胍的患者。由此可见，高龄糖尿病患者服用苯乙双胍有发生乳酸酸中毒的倾向，故对高龄糖尿病患者应禁止使用苯乙双胍，无论短期还是长期使用。

    二甲双胍是最常用的双胍类降糖药物，一般认为为避免乳酸酸中毒的发生，对年龄在60岁以上的患者慎用。但不少研究表明，60岁以上的患者长期使用二甲双胍并未见血乳酸水平的变化。有荟萃分析显示，长期服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸酸中毒的年发生率为8.1/10万，而长期服用非双胍类降糖药的糖尿病患者乳酸酸中毒的年发生率为9.9/10万，两组乳酸酸中毒的发生率无明显差异，提示二甲双胍并未增加乳酸酸中毒的发生[45]。本组高龄糖尿病患者，短期服用较大剂量的二甲双胍未见血乳酸水平有明显变化。因此，高龄糖尿病患者如果肾功能无明显异常，短期或长期服用二甲双胍治疗似乎比较安全。

    苯乙双胍和二甲双胍同属双胍类降糖药，但前者安全性较差，有发生乳酸酸中毒的倾向，而后者的安全性较好，一般不会引起乳酸酸中毒。其原因尚未明了，可能机制有以下几点：（1）羟化作用的遗传缺陷[3]。正常情况下，苯乙双胍部分在肝脏羟化变成无活性的对位羟苯乙双胍。10％的人有肝脏苯乙双胍羟化遗传性缺陷，故易使药物蓄积。而二甲双胍不存在肝脏羟化代谢步骤，故无此环节缺陷。（2）肝脏因素[6]。苯乙双胍部分在肝脏代谢，有肝功障碍者可能使药物代谢率下降，故可致苯乙双胍发生药物蓄积，而二甲双胍不经肝脏代谢。（3）肌肉因素[7]。苯乙双胍抑制肌肉乳酸氧化，促进乳酸释放，而二甲双胍不改变肌肉乳酸代谢。（4）药物半衰期因素[6]。苯乙双胍的半衰期较长（4～13 h），二甲双胍的半衰期较短（1.5～4.9 h）。半衰期长的药物与线立体膜结合效率较高，因此苯乙双胍抑制氧化磷酸化、抑制ATP形成及抑制丙酮酸羟化酶作用更强，容易引起糖解增强和乳酸增加。因此，基于以上可能的原因，与二甲双胍相比，苯乙双胍治疗容易引起高乳酸血症或乳酸酸中毒。

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