胃神经内分泌癌和胃癌伴神经内分泌分化的临床病理研究

李　军,　张新华,　孟　奎,　章如松,　马恒辉,　金行藻(南京军区南京总医院病理科,江苏南京210002)摘要:　目的:探讨胃神经内分泌癌和胃癌伴神经内分泌分化的临床病理特征。　方法:回顾12例胃神经内分泌癌和8例胃癌伴神经内分泌分化的临床病理资料及苏木精2伊红染色切片,并作神经内分泌标记物(CgA、syn、NSE等)的免疫组化染色和AB/PAS组化染色。　结果:两组患者均以老年男性为主,肿块大多为溃疡型,多位于胃贲门部或胃窦部。12例胃神经内分泌癌中,典型类癌2例、不典型类癌9例、低分化神经内分泌癌1例,大部分癌细胞均表达神经内分泌标记物,其中7例不典型类癌内见少数腺癌或粘液细胞癌成分,后二者阳性表达CEA和PAS。8例胃癌伴神经内分泌分化者见少数神经内分泌标记物阳性的细胞散在分布于胃癌组织内。　结论:胃神经内分泌癌和胃癌伴神经内分泌分化属不同的组织学类型,免疫组化染色可明确区分二者。关键词:　胃;　神经内分泌癌;　腺癌伴神经内分泌分化中图分类号:　R735.2　　文献标识码:　A　　　文章编号:　100828199(2003)0520327202ΞGastric neuroendocrine carcinoma and gastric carcinoma with neuroendocrine cell differentiation:a clinicopathological and immunohistochemical studyL I J un,ZHAN G Xin2hua,MEN G Kui,ZHAN G Ru2song,MA Heng2hui,J IN Xing2zao(Depart ment of Pat hology,N anji ng General Hos pita l of N anji ng Com m and ,N anji ng 210002,Ji angsu,Chi na)Abstracts:　Objective:To investigate t he clinicopat hological characteristics of gastric neuroendocrinecarcinoma(GN EC)and gast ric carcinoma wit h neuroendocrine cell differentiation(GCN EC).　Met h2ods:The clinical and pat hological data,and HE stained slides of twelve GN EC patient s and eight GC2N EC patient s were reviewed.Immunohistochemical st udies and Alcian blue/periodic acid2Schiff(AB/PAS)stains were performed.　Results:Most patient s f rom t he 2 groups were old males.Most t umorswere located in t he cardia or ant rum.Two typical carcinoids,9 atypical carcinoids and 1 poorly differ2entiated N EC were identified among 12 cases of GN EC.Most of t he t umor cells expressed neuroen2docrine markers(including CgA,syn and NSE).Seven atypical carcinoids demonst rated a few glandu2lar or acinar architect ure and mucous cell carcinoma which expressed CEA and were PAS positive stain2ing.Eight GCN EC were demonst rated wit h dispersed neuroendocrine cells which also expressed neu2roendocrine markers.　Concl usions:GN EC and GCN EC are two different histopat hological entities.Immunohistochemical stain makes differentiation possible.Key words:　Stomach;　Neuroendocrine carcinoma;　Adenocarcinoma wit h neuroendocrine cell dif2ferentiation引　　言  胃神经内分泌癌是一组从低度恶性的典型类癌到高度恶性小细胞癌的肿瘤谱系,而胃癌伴神经内分泌分化(NEC)应属腺癌范畴。但对此类肿瘤的认识和命名上仍存在一些紊乱1。由于胃神经内分泌肿瘤谱系中的各个类型及腺癌伴NEC在临床病理表现、生物学行为、发病机制及治疗措施上均有不同。因此,对各个类型癌肿的正确诊断具有重要意义。1　资料和方法收集1993年至2001年在我院行胃癌根治手术中有神经内分泌标记物阳性表达的20份标本,复习临床资料。所有标本经10%中性甲醛固定,石蜡包埋,切片经苏木精2伊红(H2E)染色、AB/PAS染色,并用SP法进行免疫组化标记。一抗用Dako公司的即用型抗体,包括Ckpan、EMA、NSE、CgA、syn等,DAB显色,光镜观察,阳性细胞的细胞质或细胞膜呈棕黄色。2　结　　果2.1　病理检查2.1.1　巨检　大多数患者为溃疡型肿块,溃疡多较深,边缘不规则,周边胃壁组织肥厚隆起,溃疡底部污秽不平。4例为隆起型肿块,表面也见溃疡,1例为菜花样肿块。肿块最大径3～12 cm不等,质硬,切面灰白或灰红色。2.1.2　光镜检查　①神经内分泌癌12例,按癌组织分化程度不同,可分成以下三种类型:典型类癌2例,其中1例癌组织呈实性巢状,另1例呈梁索状、条带状、小管状混合,常见菊形团样结构。癌细胞大小较一致,核圆或卵圆,居中,异型性小,核分裂少,细胞质稍嗜酸性,癌组织内血窦丰富(图1,见插图1);不典型类癌9例,癌组织呈巢状、团块状或弥漫成片,癌细胞圆形或卵圆形,大小、形态不一致,核染色质呈粗颗粒状,核分裂相多(图2,见插图1),可见灶性坏死,其中4例伴有少量低～中分化腺癌成分,3例伴散在粘液细胞癌成分(图3,见插图1);低分化神经内分泌癌1例,由圆形或短梭形癌细胞排列成实性巢、梁状或片状,亦可见菊形团样结构,癌细胞的细胞质少,核大,染色质呈细颗粒状,核分裂非常活跃(图4,见插图1),癌巢间血窦丰富,有灶性坏死。②腺癌伴神经内分泌细胞成分7例,基底细胞样鳞癌伴散在内分泌细胞1例,内分泌细胞散在衬覆腺管或散在分布于癌细胞条索或基底细胞样癌巢团内。4例不典型类癌和1例低分化腺癌伴NEC见胃窦粘膜呈B型萎缩性胃炎。20例癌组织均浸润至浆膜层,其中14例不典型类癌和低分化腺癌伴N EC,1例低分化神经内分泌癌伴有胃周围淋巴结转移,转移灶内的成分常为粘液细胞癌或低分化腺癌。2.1.3　组化和免疫组化染色　2例典型类癌,1例低分化神经内分泌癌和9例不典型类癌,示syn和CgA弥漫阳性(图5、图6,见插图1、2),NSE弱阳性,CK、EMA均阳性,AB/PAS染色见7例不典型类癌伴腺癌或粘液细胞癌成分有散在PAS阳性,CEA也见散在阳性。7例腺癌伴N EC和1例基底细胞样鳞癌伴散在内分泌细胞均示syn和CgA散在阳性(<10%),阳性细胞散在衬覆腺管(图7,见插图2)或散在分布于癌细胞条索或基底细胞样癌巢团内(图8,见插图2),NSE多为阴性。CK、EMA、CEA均阳性,AB/PAS染色示腺癌成分为PAS阳性。2.2　临床资料　本组12例胃N EC患者中,男10例,女2例,平均年龄为56岁。8例胃癌伴NEC患者中,男7例,女1例,平均年龄为60岁。两组患者临床症状相似,主要是上腹部不适、隐痛,进食梗阻感,少数伴有黑便。肿瘤位于胃贲门部9例(其中胃N EC 4例,胃癌伴N EC 5例);胃窦部9例(其中胃N EC 6例,胃癌伴N EC 3例);胃体部2例(胃N EC)。所有患者均作胃癌根治切除术及术后化疗。3　讨　　论  发生在胃的类癌,较之发生在消化道其他部位的类癌如小肠、阑尾、直肠要少见,文献上将胃类癌分成三个亚型2:①伴有萎缩性胃炎(CAG)型:国外以此型最多见,常为A型CAG,可伴有恶性贫血,肿瘤常位于胃体部,可为单个或多个肿瘤,体积较小,组织学为典型类癌。②伴有Zollinger2Ellison综合征型:胃粘膜呈增生性改变,癌旁粘膜可见内分泌细胞增殖及异型增殖,常为多个较小的肿瘤,组织学也为典型类癌。以上两型胃类癌均有高胃泌素血症,肿瘤侵袭性较低,多局限于粘膜内或粘膜下层,较少转移,临床呈良性过程,治疗上仅采取较保守的手术切除即可。③散发型:该型胃类癌的胃粘膜无明显萎缩或增生,亦无内分泌细胞增殖,血中胃泌素水平不高。肿瘤侵袭性较强,确诊时多已侵及胃壁深层,淋巴结或肝转移较多见。治疗上应行胃癌根治切除术。本组2例典型类癌、9例不典型类癌和例低分化神经内分泌癌均属散发型,这一发病特点可能与A型CAG在国内较少见有关。不典型类癌在胃神经内分泌癌谱系中处于中分化的位置,确诊时肿瘤多已较大,常侵及浆膜层,且多有淋巴结转移。组织学上与典型类癌有相似之处,如实性癌巢、团块状或梁索状结构,可见菊形团块。但也有明显区别,不典型类癌的癌细胞较大,大小、形态不一致,异型性较明显,核分裂相多见,可有明显坏死。虽然神经内分泌标记物如syn、CgA呈阳性表达,但不能据此就简单地把此类肿瘤诊断为类癌,而应诊断为不典型类癌,属中度恶性。部分不典型类癌伴有腺癌或印戒细胞癌成分,而一般腺癌中又可见散在神经内分泌细胞分化,提示胃神经内分泌癌(尤其是散发型)的组织学起源与一般腺癌相似,可能都来源于多潜能原始干细胞的增殖,分别向神经内分泌癌和腺癌分化3。其中部分患者在同一个癌组织内可见到二种癌细胞成分。电镜下也曾观察到同一个癌细胞内既有内分泌颗粒又有粘液颗粒4,但在临床病理诊断中,一般只把大部分癌细胞(>50%)表达神经内分泌标记物或在电镜下发现大部分细胞有神经内分泌颗粒,才命名为神经内分泌癌。本组12例神经内分泌癌中,7例见腺癌或粘液细胞癌成分,而对一般胃癌中见散在神经内分泌细胞则不应列入神经内分泌癌范围5,6,可命名为某种癌伴神经内分泌分化。本组8例胃癌中见散在少数神经内分泌细胞成分,但所占比例较少,故不能列入神经内分泌癌范围。根据我们的初步观察,腺癌伴NEC对胃癌的生物学行为并无大的影响。参考文献:1　汪露祥,袁松,陈向红.6例胃类癌临床病理回顾性分析J.临床与实验病理学杂志,1997,13(1):75276.2　Rindi G,Lu inetti O,Cornaggia M et al.Three subtypes ofgastrics argyrophil carcinoma and gastric neuroendocrine carcino2ma:a clinicopath ologic study J.Gastroenterolo gy,1993,104:99421006.3　Blumenfeld W,Chandhoke D K,Sagerman P et al.Neuroend2crine differentiation in gastric adenocarcinomas:an immunohisto2chemical studyJ.Arch Pat hol Lab Med,1996,120:478.4　Ali MH,Davidson A,Azzopardi J G.Composite gastric carcinoidand adenocarcinoma J.Histo pat hology,1984,8:529.5　虞积耀,王鲁平.胃神经内分泌肿瘤的临床病理研究进展J.中华病理学杂志,1997,26(3):1852186.6　姚有根,陈培辉,来茂德.胃癌神经内分泌细胞免疫细胞化学的研究J.中华病理学杂志,1993,22(5):278.