消化道前肠神经内分泌肿瘤的临床特点分析

作者                                  作者单位

王化冰             北京医院消化内科,北京,100730; 山西省运城市中心医院普外科

王连鹏             北京医院消化内科,北京,100730; 山西省运城市中心医院普外科

神经内分泌肿瘤(NET)是指由可以分泌神经内分泌激素的不同形态特征细胞组成的有侵袭和远处转移潜能的肿瘤。根据胚胎起源不同，NET分为前肠性(支气管、胸腺、胰腺、胃、近段十二指肠)，中肠性(远段十二指肠、空肠、回肠、阑尾、近段结肠和卵巢)和后肠性(远段结肠、直肠)[1]。NET临床较少见，消化道是其好发部位。本组对40例消化道前肠NET进行回顾性分析，总结其临床病理特点，以提高对该病的认识和诊治水平。

1 对象与方法

1.1 对象

1993年5月—2009年12月，我院收治并经病理证实的消化道前肠 NET 共 40 例。其中男19例，女21例;年龄43～88岁，平均62.5岁。

1.2 方法

总结消化道前肠NET病人的临床特点。参照2000年世界卫生组织(WHO)分类标准将NET分为3种类型：Ⅰ型为分化好的神经内分泌肿瘤，即典型类癌;Ⅱ型为分化好的神经内分泌癌，即不典型类癌;Ⅲ型为分化差的小细胞神经内分泌癌，侵袭性强，为高度恶性。其中，胃NET的Ⅰ型和Ⅱ型均分化较好，依据临床特点又分为3种类型：1型与慢性萎缩性胃炎相关;2型与卓艾综合征(ZES)有关;3型为散发型。比较不同类型前肠NET的发病特点，探索肿瘤大小和转移的关系。

2 结 果

2.1 NET的检出情况

本组人群共检出胃NET 25例(62.5%)，其中男10例，女15例，男女比为1∶1.5;十二指肠NET 11例(27.5%)，其中男6例，女5例，男女比为1.2∶1;壶腹NET 4例(10.0%)，其中男3例，女1例，男女比为3∶1。

2.2 临床表现

不同部位的NET临床表现明显不同。病程10 d～4年不等。部分病人无症状，多数病人表现为一种或以上症状。胃和十二指肠NET以上腹痛为最多见，分别占40.0%(10/25)和45.5%(5/11)，其次是消化道出血，分别占28.0%(7/25)和27.3%(3/11)。壶腹NET主要表现为黄疸(75.0%，3/4)。1例乳癌术后病人体检时腹部B超提示肝内外胆管扩张，腹部CT提示十二指肠乳头病变，最终诊断为十二指肠乳头NET。十二指肠NET主要分布在球部和降部，占90.9%(10/11)。所有病人均无类癌综合征表现。

2.3 NET的分型

根据WHO组织学分类方法，40例NET中，Ⅰ型25例，Ⅱ型15例，未见Ⅲ型病例。胃NET和十二指肠NET以Ⅰ型为主，壶腹NET以Ⅱ型为主。见表1。胃NET中，WHO分类Ⅰ型17例均为临床分类的1型，Ⅱ型8例均为临床分类的3型，无2型病例。

2.4 肿瘤大小和转移情况

40例NET单发27例，多发13例。肿瘤直径从0.3 cm到7.0 cm不等。直径<1 cm者21例，均无转移。1～2 cm者8例，其中仅1例十二指肠乳头NET和1例壶腹NET病人发生淋巴结转移(25.0%)。>2 cm者11例，8例发生转移(72.7%)。不同部位NET的肿瘤大小和转移情况见表2。胃、十二指肠、壶腹NET发生转移率分别为16.0%、27.3%、75.0%。

2.5 治疗和随访 依据肿瘤大小、浸润深度和转移情况选择内镜下切除、局部切除、扩大切除或根治性手术等。胃NET经内镜下切除12例，手术切除13例。十二指肠NET内镜下切除3例，手术切除8例。壶腹NET均经手术治疗。本组随访22例，随访时间最长198月，最短3月。肿瘤直径<1 cm者15例，无1例复发;直径1～2 cm者2例，其中1例无复发，1例随访8年发现肝转移;直径>2 cm者5例，4例病人死亡，其中1例壶腹NET病人术后36 d死于多器官衰竭，另1例壶腹NET、1例胃NET以及1例十二指肠NET病人死于肿瘤广泛转移。表1 各部位NET的组织学分型表2 不同部位NET的肿瘤大小和转移情况

3 讨 论

NET来源于神经内分泌细胞，是胺前体摄取脱羧(APUD)系统的一部分。神经内分泌细胞遍布全身,但主要分布在消化道和呼吸道。MODLIN等[2]对过去50年的13 715例NET的研究表明,该肿瘤67.5%来自消化道。近年来文献报道NET的发病率明显增加，从1973年的10万分之1.09已增加到2004年的10万分之5.25[3]。这种增加部分原因可能与肿瘤分类系统的改进以及广泛使用内镜进行肿瘤筛查有关。消化道前肠NET中以胃NET最多见，本组人群为25例，占62.5%。其次为十二指肠NET，临床罕见的壶腹NET本组有4例。

HASSAN等[4]的研究表明，无论任何部位，女性较男性更易患NET。这种女性优势也见于欧洲的报道，他们估计所有NET男女比例为1∶1.2，其中胃NET为1∶1.4。本组人群中胃NET以女性为主，男女比例为1∶1.5。但是，十二指肠NET和壶腹NET均以男性多见，与SCHNIRER等[5]的报道一致。

5期王化冰，王连鹏. 消化道前肠神经内分泌肿瘤的临床特点分析413

不同部位的NET在临床表现方面明显不同。绝大多数NET病人无症状，一旦出现症状，依据肿瘤部位不同而差别很大。当肿瘤细胞转移至肝脏，血管活性物质经肝静脉进入体循环，可发生类癌综合征。包括腹泻、体质量减小、出汗、面部潮红以及心肺系统的一些异常[4]。本组病人均无类癌综合征表现。多数学者认为，与中肠类癌不同，前肠类癌极少发生类癌综合征[6]。JORDAN[7]对此现象进行分析后指出，在下列情况肿瘤可表现为非功能性：①肿瘤所分泌的特异性的激素较少时;②激素以非活性形式释放时;③肿瘤所分泌的激素引起不熟悉的综合征时。

大部分研究者认为，NET的肿瘤大小与转移密切相关。肿瘤直径小于1 cm者很少发生转移，超过2 cm的NET有较高发生淋巴结转移的风险，通常建议手术切除[5]。有研究亦表明，NET直径<1 cm者转移发生率为2%，直径1～2 cm者为20%，而直径>2 cm者为75%[8]。本组人群的结果与上述文献报道的结果相一致。

胃NET起源于肠嗜铬样(ECL)细胞。近年来的研究表明，胃NET明显增多，占消化道NET的8.7%～11.7%[9]。胃NET临床表现不典型，通常在胃镜检查时被偶然发现，也可以表现为腹痛，极个别的时候，表现为消化道出血或贫血。胃NET的分型方法有多种，其临床1型属于WHO分型中的Ⅰ型，是整个胃NET中最常见的类型，占70%～85%。女性多于男性。内镜下表现为息肉样小结节，肿瘤直径通常小于1 cm，多发为主，并局限于黏膜和黏膜下层。继发性高胃泌素血症，与慢性萎缩性胃炎相关，伴有ECL细胞增生。通常是良性的，可随胃窦切除而消退。很少发生淋巴结转移[5]。2型少见，占5%～10%，男女发病率相等。肿瘤直径不足1.5 cm，与原发性高胃泌素血症有关，大约有25%发生转移。3型通常散发，大多属于WHO的Ⅱ型，占胃NET的15%～25%。散在分布于全胃，单发为主，男性多见。肿瘤直径通常>2 cm，伴有区域淋巴结转移和肝转移，该类型较其他两型有较高的转移潜能和较差的预后[5]。本组未见2型，1型和3型的特点与文献描述相符合[5]。

十二指肠NET较少见，根据文献报道，十二指肠NET占所有NET的1.8～3.8%，日本报道高达10.3%。大部分研究中，十二指肠NET男性占轻微优势。最常见的临床表现为腹痛，其次是上消化道出血。一项研究认为腹痛表现可高达58%(19/33)[10]，本组为45.5%。尽管大部分十二指肠NET表现为胃泌素、生长抑素或血清素染色阳性，但绝大部分都是非功能性的，58%～98%的病例均无临床综合征表现。50%～75%的十二指肠NET是Ⅰ型，25%～50%是Ⅱ型，0～3%是Ⅲ型[11]，与本组人群的结果相一致，本组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型所占比例分别为63.6%、36.4%和0。十二指肠NET最易发生在十二指肠近段，LEVY等[10]报道的33例十二指肠NET，发生在球部10例(30%)，降部19例(58%)，水平部2例(6%)，升部2例(6%)。本组超过90%的十二指肠NET发生在球部和降部。十二指肠NET通常肿瘤较小，直径平均1.2～1.5 cm，超过75%的肿瘤直径小于2 cm。直径小于2 cm十二指肠NET很少发生转移。本组中1例十二指肠乳头NET病人，肿瘤直径1.5 cm，有区域淋巴结转移。目前已明确位于壶腹或壶腹周围的十二指肠NET恶性度高，即使是直径较小者(小于2 cm)也易发生早期转移。

原发于壶腹的NET极其少见，其仅占消化道NET的0.35%。壶腹NET男性多见[11]。由于壶腹的特殊位置，大约2/3的壶腹NET以黄疸为主要症状，40%的病人表现为腹痛，少数表现为胰腺炎、体质量下降或乏力等[11]。本组壶腹NET病人以黄疸为主要表现，占75.0%。壶腹NET几乎都是非功能性的，很少有类癌综合征表现[8]。在一项较大的71例壶腹NET的报道中，仅有2例病人表现为潮红、腹泻或哮喘，这2例均为肝转移病人，类癌综合征发生率仅3%(2/71)[8]。SUZUKI等[11]的研究显示，壶腹NET直径<1 cm者，有66%发生转移。然而，直径>2 cm者仅46%发生转移，直径1～2 cm者50%发生转移。因此，临床上壶腹NET的肿瘤大小不能作为是否手术的决定因素，肿瘤大小与转移潜能无关。本组病人中，有1例直径1.2 cm的壶腹NET发生淋巴结转移。由于这类病例数较少，目前还没有关于壶腹NET统一明确的最佳治疗方法[6]。

总之，NET临床少见，不同部位NET在生物学特性和临床表现方面明显不同。总结各部位NET的临床特点并加以比较，有利于提高对该病的认识和诊治水平。

【参考文献】

[1]WILLIAMS E D, SANDLER M. The classification of carcinoid tumours[J]. Lancet, 1963,1:238239.

[2]MODLIN I M, LYE K D, KIDD M, et al. A 5decade analysisof 13 715 carcinoid tumors[J]. Cancer, 2003,97：934959.

[3]YAO J C, HASSAN M, PHAN A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35825 cases in the United States[J]. J Clin Oncol, 2008,26:30633072.

[4]HASSAN M M, PHAN A, LI D, et al. Risk factors associated with neuroendocrine tumors: AUSbased casecontrol study[J]. Cancer, 2008,123:867873.

[5]SCHNIRER I I, YAO J C, AJANI J A. Carcinoid a comprehensive review[J]. Acta Oncologica, 2003,42:672692.

[6]SUZUKI H, KUWANO H, MASUDA N, et al. Carcinoid of the papilla of Vater: a case report[J]. Hepatogastroenterology, 2003,50:371373.

[7]JORDAN P H J R. A personal experience with pancreatic and duodenal neuroendocrine tumors[J]. J Am Coll Surg, 1999,189:470482.

[8]HATZITHEOKLITOS E, BUCHLER M W, FRIESS H, et al. Carcinoid of the ampulla of Vater: clinical characteristics and morphologic features[J]. Cancer, 1994,73:15801588.

[9]LANDRY C S, BROCK G, SCOGGINS C R, et al. A proposed staging system for gastric carcinoid tumors based on an analysis of 1,543 patients[J]. Ann Surg Oncol, 2009,16:5160.

[10]LEVY A D, TAYLOR L D, ABBOTT R M, et al. Duodenal carcinoids: imaging features with clinicalpathologic comparison[J]. Radiology, 2005,237:967972.

[11]SUZUKI S, TANAKA S, HAYASHI T, et al. Smallcell neuroendocrine carcinoma of the ampulla of Vater[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2006,13:450453.