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NEJM发布遗传性肝病RNAi疗法2期临床试验结果,降低致病蛋白83%

α1-抗胰蛋白酶缺乏症(Alpha1-Antitrypsin Deficiency,AATD)是一种常染色体共显性遗传病,α1-抗胰蛋白酶(AAT)由肝脏细胞中的 SERPINA1 基因编码并分泌到循环系统中,通过其抗蛋白酶活性保护肺组织。SERPINA1 基因突变(单个氨基酸突变Glu342Lys)会导致错误折叠的α1-抗胰蛋白酶(Z-AAT)在肝脏中的积累,同时也让肺部缺乏正常的 AAT,前者会导致肝脏纤维化和肝硬化(20%-40%的患者会出现肝硬化,终末期只能靠肝移植治疗),后者会导致肺气肿、肺癌近日,国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志(NEJM)发表了题为:Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency 的临床试验论文。这项2期临床试验旨在确定 Fazirsiran(RNAi疗法)在治疗 AAT 缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由 GalNAc 递送 siRNA 的特异性靶向肝脏的 RNAi 疗法,通过靶向降解 Z-AAT 的 mRNA,从而减少 Z-AAT 蛋白合成,缓解肝脏损伤。这项2期临床试验显示,患者肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数达83%,且肝脏健康相关生物标志物得到了显著且持续改善,高剂量组(200mg)的12位患者中有7人观察到肝脏纤维化消退。这项2期临床试验,共16名成年患者参与,他们均为 SERPINA1 基因的 Glu342Lys 纯合突变,即产生 Z-AAT 蛋白,且已出现肝纤维化症状。这16名患者被分为3个队列,分别是队列1(人,接受200mg剂量)、队列2(8人,接受200mg剂量)、队列1b(4人,接受100mg剂量)。他们分别在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran,然后每12周注射一次。主要终点是肝脏中 Z-AAT 浓度从基线到第24周时的变化(队列1和队列1b)或从基线到第48周时的变化(队列2)。试验结果显示,3个队列的所有16名患者的肝脏中 Z-AAT 蛋白水平均显著降低,在第24周或第48周时,肝脏中 Z-AAT 降低幅度中位数为83.3%。血清中 Z-AAT 水平最多下降了约90%。此外,所有患者的肝脏中 Z-AAT 突变蛋白负担也得到了显著降低。患者肝脏炎症情况也到了显著改善。接受高剂量(200mg)治疗的12名患者中,有7名患者的肝脏纤维化得到了消退(其中还包括2名肝硬化患者)。且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。这项2期临床试验数据表明,基于 RNAi 的 Fazirsiran 能够显著改善 AAT 缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物,能够可靠且持续地沉默突变基因的表达,对患者健康产生积极影响。基于这些数据,武田公司和 Arrowhead 将启动3期临床试验 "  医思倍,医学研究院

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