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NLRP3泛素化是炎症性疾病的潜在治疗靶点

  NLRP3(含NLR家族Pyrin域蛋白3) 是一种细胞内感应器,可以检测到广泛的微生物基序、内源性危险信号和环境刺激物,从而导致NLRP3炎症体的形成和激活。NLRP3炎症体在抵御宿主感染和无菌炎症中起着重要作用。NLRP3炎症体的激活受到去泛素化机制的严格调控,但关于泛素化如何抑制NLRP3活性知之甚少。

  gp78是一种膜结合的E3连接酶,通常与胰岛素诱导基因1(Insig-1)相关,在多种生物事件中发挥关键作用,包括胆固醇合成,抗病毒免疫等,但其在炎症中的作用仍不清楚。在这里,研究者揭示了gp78/Insig-1在抑制NLRP3炎症部分激活中的关键作用。


  近日,浙江大学医学院的 研究人员在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Ubiquitination of NLRP3 by gp78/Insig-1 restrains NLRP3 inflammasome activation 《Gp78/Insig-1泛素化NLRP3抑制NLRP3炎症体激活》”的文章,该研究确定了gp78介导的NLRP3泛素化是一种抑制炎症小体激活的调节机制,并强调NLRP3泛素化是炎症性疾病潜在的治疗靶点。

  为了研究gp78在炎性小体激活中的作用,研究者首先使用髓样细胞特异性基因(Lyz2-cre)系统产生了骨髓细胞特异性缺失gp78的小鼠,结果观察到Gp78缺失增强巨噬细胞NLRP3炎性小体激活,虽然gp78特异性地干扰NLRP3炎症小体的激活步骤,而不影响其基本成分的表达。

  此外,在机制方面研究者发现内质网膜蛋白胰岛素诱导的基因1 (INSI -1)是gp78与NLRP3相互作用和gp78介导NLRP3泛素化所必需的。另外在细胞水平上,研究者发现骨髓细胞缺乏gp78或insig-1可导致体内NLRP3炎症体依赖性炎症的加剧,包括脂多糖诱导的全身炎症和铝诱导的腹膜炎。

  本研究提示,通过泛素化调控NLRP3活性可能是避免不必要激活的关键步骤,提示NLRP3泛素化是治疗NLRP3炎性小体依赖性炎症疾病的一个有希望的靶点。总之, 在本研究中研究人员揭示了E3泛素连接酶gp78在巨噬细胞中作为NLRP3炎症小体激活的重要抑制因子的作用。NLRP3炎症小体必须被有效激活,以保护宿主免受感染和无菌性炎症,但激活必须被控制,以防止过度炎症及其有害后果。

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