长期服用阿托伐他汀钙导致严重肝功能异常1例报告

1　病历摘要　　

患者，男，86岁，因畏寒、发热、咳嗽2d于2012年6月28日入院。患者既往有高血压病史十余年，服用硝苯地平缓释片20mg，2次/d;2011年3月因脑梗死一直口服西洛他唑片50mg，2次/d，阿托伐他汀钙片20mg，1次/d。曾于2011年7月检查肝功能显示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)12.9U/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)20.5U/L;2012年3月肝功能示：ALT32.8U/L，AST42.5U/L。否认糖尿病病史，否认肝炎、结核病等传染病史。有脉络宁过敏史，否认食物及其他过敏史。患者入院查体：T39.5℃，P119次/min，R23次/min，Bp172/88mmHg(1mmHg=0.1333kPa)，血氧饱和度95%(吸氧3L次/min)。面部潮红，口唇轻度紫绀，皮肤黏膜无黄染，颈静脉无充盈，肝颈静脉回流征阴性，双肺呼吸音粗，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。实验室检查：外周血WBC7.5×109/L，NEOT84.9%。血气分析：pH值7.446，PaCO235.2mmHg，PaO286mmHg，血氧饱和度97%(吸氧3L/min)。胸部CT：右上肺炎性反应，右侧少量胸腔积液。入院诊断：①右侧肺炎;②I型呼吸衰竭;③高血压病3级(极高危);④陈旧性脑梗死。入院后除了继续给予硝苯地平缓释片、西洛他唑片和阿托伐他汀钙片口服对症治疗外，并给予左氧氟沙星注射液0.5g，静脉滴注1次/d，抗感染，盐酸氨溴索注射液30mg，静脉注射2次/d，祛痰处理。入院第2天患者食欲欠佳，出现恶心，实验室检查：ALT625.4U/L，AST461.4U/L，C-反应蛋白62.6mg/L，胆固醇2.40mmol/L，三酰甘油0.39mmol/L。肝炎血清病毒学检查结果显示正常(含甲肝、乙肝、丙肝和戊肝)。凝血五项、粪便常规、尿液常等实验室检查均未见异常。停用阿托伐他汀钙片，并给予还原性谷胱甘肽注射剂1.8g+0.9%NoCl注射液100ml，静脉滴注1次/d;多烯磷脂酰胆碱注射液465mg+5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注1次/d;异甘草酸镁注射液150mg+5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注1次/d，其余治疗药物不变。连续治疗7d后复查肝功能：ALT397.8U/L，AST174.9U/L。给予出院，出院后继续口服多烯磷脂酰胆碱胶囊465mg3次/d，西洛他唑片50mg，2次/d，硝苯地平缓释片20mg，2次/d，氨溴索溶液10ml，3次/d，左氧氟沙星片0.1g，3次/d。1月后复查肝功能：ALT35U/L，AST37U/L。

2　讨论　　

该患者既往否认肝病史，入院前2次肝功能检测未见明显异常，入院后排除肝脏疾病因素导致转氨酶异常升高，且患者一直服用硝苯地平缓释片、西洛他唑片和阿托伐他汀钙片，遂考虑为药物导致肝功能异常。停用阿托伐他汀钙片(其余治疗药物不变)，并给予保肝治疗后，患者转氨酶明显降低，肝功能亦逐渐改善并恢复正常，遂明确为阿托伐他汀钙片所致患者肝功能异常。　　阿托伐他汀钙为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制肝脏HMG-CoA还原酶，有效地减少或阻断体内胆固醇的生物合成，降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目而增加低密度脂蛋白的摄取和代谢，降低血浆胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平，对高密度脂蛋白亦具有轻度的升高，达到调脂作用[1]。此外，阿托伐他汀钙还具有保护血管内皮细胞、稳定易损斑块、抗感染、抗血栓、抑制脂蛋白氧化等调脂外的保护作用，临床广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗[2]。　　

阿托伐他汀钙常见不良反应为腹痛、腹胀、便秘等消化道反应，皮肤过敏反应，血小板减少，还可引起肝功能损害、肌痛、横纹肌溶解症等。该患者既往无肝病史，给予常规剂量阿托伐他汀钙治疗1年余出现血清转氨酶异常升高，且排除病毒性肝炎的可能，遂考虑为阿托伐他汀钙所致肝功能损害。国内大多报道阿托伐他汀钙用药后1个月内可能出现肝功能损害[3]，本例患者在连续用药1年后才出现肝功能异常，提示不仅在用药初期监测肝功能，对于长期用药患者也应动态监测。张萱等[4]认为阿托伐他汀钙所致肝功能损害多表现为无症状的剂量依赖性转氨酶升高，通常轻微且为一过性，无需中断药物治疗，有临床意义的血清转氨酶升高(大于参考值3倍)的发生率仅为0.8%，而该患者ALT和AST分别达到正常值15倍和11倍以上，为严重的药物性肝损害，经停用阿托伐他汀钙及保肝等对症处理后，肝功能逐渐恢复正常。　　

阿托伐他汀钙所致肝损害具体机制尚不明确，可能与药物体内代谢过程有关。阿托伐他汀钙经过肝脏CYP3A4代谢成具有活性衍生物，其对CYP450酶系的诱导作用是导致肝损害的主要诱因。该患者为86岁高龄人群，虽既往无肝功能异常，但由于老年人群肝脏代谢能力有不同程度的下降，使用经肝脏代谢的药物可能加重肝脏负荷而诱导肝功能损害。Clarke等认为阿托伐他汀钙所致肝脏损害可能还存在免疫反应参与[5]。因此，在服用阿托伐他汀钙等他汀类调脂药物期间应定期监测肝功能，以便及时了解肝功能情况，尤其对于老年或长期用药患者，一旦出现肝功能异常应立即停药，并给予保肝等对症处理，以减少严重肝功能损害等不良事件的发生。

3　参考文献

[1]　胡　波.阿托伐他汀钙治疗高脂血症疗效观察[J].临床合理用药，2010，3(9)：68.

[2]　郭　芸.阿托伐他汀在急性冠脉综合征早期应用的有效性研究[J].吉林医学，2013，34(12)：2269.

[3]　李　刚.阿托伐他汀钙致肝功能异常[J].药物不良反应杂志，2007，9(3)：181.

[4]　张　萱，李伟勇，张丽芳，等.阿托伐他汀钙致丙氨酸转氨酶显著增高一例报告[J].临床误诊误治，2011，24(7)：85.

[5]　ClarkeAT，MillsPR.Atorvastatinassociatedliverdisease[J].DigLiverDisease，2006，38(10)：77.