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    《呼吸病学》

    COPD患者血浆IL13浓度与临床特征、吸入激素疗效的相关性研究

    发表时间：2012-04-06  浏览次数：409次

    　　作者：陈衡华,周宇　　作者单位：广东医学院附属医院：1.呼吸内科;2.内科，广东 湛江 524001

    　　【摘要】 目的：探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者临床特征和雾化吸入激素治疗与白介素13(IL13)变化的相关性。方法:采用ELIAS分别检测64例COPD急性加重期患者(其中30例患者吸入舒利迭1个月，50/250 μg剂型)、42例稳定期(其中20例患者吸入舒利迭1个月)和36健康正常人血浆IL13浓度。结果:106例COPD患者和36例健康人血浆IL13(pg/mL)(58.35±3.28)和(25.03±3.22) 比较，差异有显著性(P<0.05)。急性加重期(64例)和稳定期(42例)COPD患者血浆IL13浓度(pg/mL)(67.13±3.12 )和( 39.27±4.02)比较，差异有显著性(P<0.05)。在64例急性加重期COPD患者中，轻、中、重度、极重度者其血浆IL13浓度(pg/mL)(51.25±2.38)、( 61.03±2.36)、(69.37±2.16)和(75.67±2.15)相互间比较，差异均有显著性(P<0.05)。COPD急性加重期患者30例和稳定期20例，分别吸入舒利迭干粉激素治疗1月后，血浆IL13浓度均较治疗前明显下降(66.33±3.22)和(29.35±3.24)，(38.97±1.02)和(26.08±1.25)，差异均有显著性(P<0.05)。结论：血浆IL13参与COPD的病理生理过程， 并可作为判断COPD患者病变严重程度和观察治疗效果的指标。

    　　【关键词】 肺疾病,阻塞性,白细胞介素13,激素类;投药，吸入

    　　[ABSTRACT] Objective: To discuss the relationship of clinical feature, hormone inhalation and plasma level of interleukin 13(IL13) of chronic obstructive pulmonary disease (CODP) patients. Methods: Selected 64 COPD cases at acute exacerbation, including 30 cases treated with inhalation of salmeterol fluticasone propionate at 50/250 μg for a month, 42 cases at stable stage including 20 cases treated with inhalation of salmeterol fluticasone propionate, and 36 healthy cases. Tested the concentration of IL13 in plasm. Results: The IL13 concentration in plasma of 106 COPD cases (58.35±3.28) (pg/mL) had significant difference from 36 healthy cases(25.03±3.22) (pg/mL) (P<0.05). The concentration of 64 COPD cases at acute exacerbation (67.13±3.12) (pg/mL) had significant difference from 42 cases at stable stage (39.27±4.02 pg/mL) (P<0.05). The concentrations of light patients (51.25±2.38 pg/mL), of middle patients (61.03±2.36 pg/mL), severe patients (69.37±2.16 pg/mL) extreme severe patients (75.67±2.15 pg/mL) were significantly different (P<0.05). With 1 month therapy with inhalation of salmeterol fluticasone propionate, IL13 concentration significantly decreased compared with the level before treatment in both acute exacerbation group[(66.33±3.22pg/mL) vs (29.35±3.24 pg/mL)] and stable group[(38.97±1.02pg/mL) vs (26.08±1.25 pg/mL)] Conclusion: IL13 participates in pathological and physiological process of COPD, and is valuable index for judging severity of disease and therapeutic effect.

    　　[KEY WORDS] Lung disease, obstructive; Interleukin 13; Hormone; Administration; Inhalation

    　　慢性阻塞肺疾病(COPD)以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。许多研究发现，COPD与多种炎症介质和细胞因子有关。IL13与COPD的关系已有大量报道，但IL13对COPD患者临床分期、分度和吸入激素疗效的影响，未见报道。本研究旨在了解COPD患者血浆IL13浓度变化，并探讨血浆IL13浓度与COPD患者的临床分期、分度和吸入激素治疗的关系，现报道如下。

    　　1 资料与方法

    　　1.1 病例选择与分组

    　　依据2002年8月中华医学会呼吸分会慢性阻塞性肺疾病诊治指南，确定选择COPD的病例[1]。COPD组：共106例COPD患者，男性66例，女性40例，年龄34～82岁，平均(57.35±6.2)岁，病程平均(12.4±6.8)年。再分为：(1)COPD急性加重期(64例)：咳嗽、咳痰和/或喘息在短期内加重，胸片见出现肺部感染者44例(69%)，伴发热者18例(28%);男性36例，女性28例，年龄38～82岁，平均(58.85±7.2)岁，病程平均(12.3±4.8)年;轻度10例，中度14例，重度10例，极重度10例。随机选取急性加重期患者30例给予舒利迭准纳器(沙美特罗50 μg+丙酸氟替卡松250 μg复方干粉吸入剂)12 h吸入1次，每次1吸(共计沙美特罗100 μg+丙酸氟替卡松500 μg/d)。(2)COPD稳定期(42例)：咳嗽、咳痰、气促症状稳定或症状较轻，无发热，胸片未见感染灶;男性30例，女性12例，年龄34～80岁，平均(56.25±8.22)岁，病程平均(12.4±5.7)年。随机选取稳定期患者20例给予舒利迭准纳器(沙美特罗50μg+丙酸氟替卡松250μg复方干粉吸入剂)12 h吸入1次，每次1吸(共计沙美特罗100μg+丙酸氟替卡松500μg/d)。正常对照组(36例)：为健康体检者，其中男性22例，女性14例，平均年龄(56.43±6.88)岁。均经病史调查、胸部X线摄片、肺功能测定排除患有肺部疾病可能，无过敏性及变态反应性疾病，近1周内未使用过任何药物。两组研究对象在年龄、性别等方面无统计学差异。

    　　1.2 标本采集

    　　收集研究对象清晨外周血3 mL，以2%EDTA抗凝，1 500 rpm离心，留取血浆，并于70 ℃贮存使用。COPD急性加重期患者30例患者在用舒利迭治疗前和治疗1个月后分别采血。

    　　1.3 血浆IL13的测定

    　　血浆IL13采用ELIS法检测，试剂盒购于Amershan life Science公司。检测过程按照试剂盒说明书操作。主要步骤：(1)酶标的生物素抗体;(2)加入酶的底物发生显色反应;(3)酶标仪450 nm读取吸光度;(4)通过标准品曲线计算样品的IL13的含量。

    　　1.4 统计学处理

    　　两样本比较用t检验，多样本比较用F检验。均用SPSS11统计软件在计算机上完成。

    　　2 结果

    　　2.1 COPD组与对照组血浆IL13浓度的比较

    　　106例COPD患者和36例健康人血浆IL13浓度(pg/ml)分别为(58.35±3.28)、(25.03±3.22)，两者比较，差异有显著性(P<0.05)。见表1。

    　　2.2 COPD患者分期、分度与血浆IL13浓度的关系

    　　64例COPD急性加重期和42例COPD稳定期患者血浆IL13浓度比较，差异有显著性(P<0.05)。在64例急性加重期COPD患者中，轻、中、重度、极重度者其血浆IL13浓度相互间比较，差异有显著意义(P<0.05)。表1 COPD患者分期、分度与血浆IL13浓度的比较

    　　2.3 COPD患者吸入激素治疗前、后血浆IL13浓度比较

    　　COPD患者经吸入舒利迭治疗1月后，加重期或稳定期COPD患者血浆IL13浓度较治疗前均明显下降，差异有显著性(P<0.05)。见表2。表2 COPD患者吸入舒利迭干粉激素治疗前、后血浆IL13浓度比较

    　　3 讨论

    　　在COPD的发病过程中，炎症介质、气道高反应性,肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡在COPD发病中起重要作用[1]。白细胞介素13(IL13)作为Th2型细胞因子，与机体的炎症反应和免疫调节等过程有关，可能参与多种肺部疾病的发生发展过程。IL13是一种抑炎性细胞因子，主要由活化T细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和单核细胞产生，是重要的B细胞刺激因子，可诱导B细胞活化、分化，产生Ig类别转换，合成IgE参与1型超敏反应，促进嗜酸细胞与气道上皮黏附，导致慢性过敏性炎症反应[24]。Zhu等应用IL13基因过表达小鼠模型进行研究，发现大、小气道及肺实质周围炎性反应明显，大量嗜酸性粒细胞聚集和单核细胞浸润，黏膜上皮细胞、杯状细胞肥大、增生，黏液过度分泌，气道上皮下层纤维化、结晶沉积，气道阻塞，对乙酰甲胆碱激发试验呈气道高反应性[2]。动物实验也发现IL13与COPD有关，研究IL13转基因成年鼠时发现，IL13过表达可使鼠肺容积增大，黏液腺化生，黏液分泌增多，大小气道管壁及周围炎症反应，肺气肿形成，用MMP或半胱氨酸蛋白酶拮抗剂治疗后，肺气肿、炎症反应可显著减轻[5]。动物实验中IL13不依赖IL4而单独诱发气道高反应性，能直接作用于呼吸道结构细胞导致气道高反应性[6]。Bowles等发现，在马的气道阻塞模型中，外周血IL13水平升高[7]。本研究也发现，对比正常人，COPD患者血浆中IL13水平显著升高，尤其是COPD加重期患者血浆IL13水平更明显。说明IL13在COPD的发生发展中起重要作用，参与COPD的病理生理过程。

    　　目前认为IL13参与COPD发病的机理仍未十分清楚，可能与下列因素有关：(1)影响气道纤毛作用和分泌细胞的分泌。IL13能改变气道纤毛细胞分化和增加分泌细胞的比例，下调肌动蛋白的结合蛋白和其他细胞骨架成分，使气道损伤和阻塞[4]。(2)刺激肺成纤维细胞增殖，参与气道重建。IL13活性增高刺激肺成纤维细胞不同亚群，使其增生，数量增多，造成平滑肌基底膜增厚及玻璃样变,由此导致气道不可逆阻塞[2,8]。(3)刺激炎症细胞聚集和炎症介质的产生。IL13可刺激支气管黏膜嗜酸性粒细胞的选择性募集，上调白三烯mRNA和蛋白的产生，刺激气道上皮细胞细胞产生粒细胞集落刺激因子，使气道黏膜产生炎症反应[2,8,9]。

    　　COPD患者血浆IL13浓度可能反映COPD病情的严重程度。本资料显示，极重度COPD与轻度COPD比较，血浆IL13浓度显著增高;加重期COPD比稳定期COPD血浆IL13浓度也明显增高，差异有显著性，说明IL13参与COPD的炎症进展过程，检测血浆IL13可作为临床判断COPD患者病变严重程度和活动性指标之一。

    　　舒利迭是糖皮质激素丙酸氟替卡松和长效β2受体激动剂沙美特罗的混合干粉吸入剂。氟替卡松通过与细胞内糖皮质激素的受体结合形成有活性的激素受体复合物，调控靶细胞基因的表达，抑制炎性细胞的活化及炎性因子的生成，具有很强的抗炎活性。而沙美特罗选择性地作用于气道内的β2肾上腺素能受体，而起扩张气道的作用，另有阻止平滑肌细胞增生，改善气管黏液纤毛功能，抑制炎性介质释放，抑制炎性细胞的聚集与活化的功能。本组资料显示，COPD患者经舒利迭干粉激素吸入治疗后血浆IL13浓度下降，与对照组比较，差异有显著性，说明糖皮质激素治疗COPD可能与其减弱IL13作用有关，吸入激素能抑制炎性细胞的活化及炎性因子的生成，从而抑制了IL13的生成，导致血浆IL13的浓度减少。IL13也可能通过引起NFκB、活化蛋白1的过度表达，使糖皮质激素受体结合活性降低，因而造成细胞对激素产生的免疫抑制作用不敏感[10]。通过抑制IL13的作用，可提高糖皮质激素受体的结合活性，增强激素治疗COPD的作用。因此，临床上检测吸入舒利迭干粉激素前、后血浆IL13的浓度，可进一步评价其治疗的效果。

    　　【参考文献】

    　　1 中华医学会呼吸分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J],中华结核和呼吸杂志,2002,25(5):453460.

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    　　10 Spahn JD, Szefler SJ, Surs W, et al.A novel action of IL13: induction of diminished monocyte glucocorticoid receptorbinding affinity[J]. Immunol,1996,157(6):26542659