危重创伤患者甲状腺功能正常性病变综合征的发生机制与诊治对

作者：胡佩群  【关键词】  甲状腺；综合征；创伤；病理

　　摘要：  甲状腺功能正常性病变综合征（sick euthyroid syndrome，SES）在危重创伤患者中并不少见，严重者表现为颜面及全身肿胀，针眼可见持续的非血性液体流出，伤口渗液较多不易预期愈合，双侧胸腔积液或心包积液等。临床上常与液体复苏后的第三间隙液体潴留、低蛋白血症致胶体渗透压降低等的临床表现相混淆，很容易被忽略。其发病机制还不十分清楚，众多的研究首先考虑的致病因素是炎性因子。伴发SES会给创伤危重症的抢救带来一定的困难。是否给予积极地治疗仍存在某些争议，本文就其发病机制以及近年来的研究进展和临床治疗意见做一简介。

　　关键词：甲状腺；综合征；创伤；病理

　　Mechanism and treatment of sick euthyroid syndrome in critical trauma

　　HU Peiqun，WANG Gi

　　（ICU,Tianjin Hospital,Tianjin  300211,China）

　　Abstract:  Sick euthyroid syndrome（SES）should be often found in patients with critical trauma,but it is commonly confused SES with retention of fluid in third space after fluid resuscitation or with lowed colloid osmotic pressure as result of hypoproteinemia in the clinic.Serious SES is presented an edema of face and all over,nonblood fluid draining out of the needle hole,the wound not healing desiredly with fluid oozing unexpectedly,or pleural effusion on both sides,or pericardial effusion.The pathogenesis of SES is incompletely understood.The inflammatory cytokines are generally accepted as an important pathogenic factor of SES. Now,if the SES should be treated aggressively under dispute yet.However,the critical trauma patients rescued would be impeded by complication of SES.Recent progress in the research of SES mechanism and some opinions about the treatment of it are summarized here.

　　Key words:thyroid；syndrome；trauma；pathology   

　　在危重创伤患者的抢救过程中，患者常出现颜面及全身肿胀，伤口渗液较多且渗液细菌培养阴性，却不易预期愈合。临床上经常将此现象归于低蛋白血症致胶体渗透压降低，或者第三间隙液体潴留，却很少意识到此时很可能发生了甲状腺功能正常性病变综合征（sick euthyroid syndrome，SES），出现的水肿很可能是黏液性水肿。也有学者将此称为“正常甲状腺异常综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）”，以往亦称为“低T3综合征”或“非甲状腺功能性疾病（nonthyroidal illness，NTI）”。临床实践经验显示，不及时发现并有效地治疗严重SES，会明显影响创伤危重症的抢救效果。

　　1  发病机制

　　SES是一组无下丘脑-垂体-甲状腺轴自身疾病的、甲状腺本身无原发性病变的、而血清甲状腺激素水平异常的临床症候群，主要源于甲状腺激素的转运和代谢障碍所致［1,2］。SES的发病机制还不十分清楚，可能有多种因素的参与，但主要表现为中枢（垂体和下丘脑）和外周的缺陷［3］。

　　1.1  外周缺陷  甲状腺本身直接分泌的T3只占血浆T3的近20%，循环中80%的T3主要是通过肝细胞的Ⅰ型碘化甲状腺原氨酸（iodothyronine）5′脱碘酶（5′DⅠ）对T4的5′脱碘作用转化而来。发生SES时，肝脏Ⅰ型5′脱碘酶（5′DⅠ）对T4和rT3的5′脱碘作用发生障碍，血清T3水平降低，血清反T3 (rT3)水平升高。肝细胞5′DⅠ的产生主要受T3转录水平的影响，如果有某种信号导致肝细胞5′DⅠ水平降低，使血浆T3产生减少， 低水平的T3反过来会进一步减少5′DⅠ的产生，最终导致血浆T3浓度呈自我强化螺旋式下降。疾病或者是应激是导致这种信号产生的重要因素［3］。 除了肝脏，肾脏、垂体和甲状腺腺体内也存在少量的5′DⅠ。发生SES时，甲状腺腺体内5′脱碘酶的活性同样会受到抑制，甲状腺对促甲状腺激素（TSH）的反应减弱。另外，循环甲状腺激素结合抑制物（一种在甲状腺以外T4向T3转化的抑制物）的生成、血清甲状腺激素结合蛋白水平的降低、甲状腺激素与T4结合球蛋白结合能力的减弱、周围组织甲状腺激素跨浆膜转运的减少、T3与核T3受体结合能力的减弱、升高的游离脂肪酸对组织摄取T3的抑制［1］，以及甲状腺激素从毛细血管膜的丢失［4］等因素也可能参与或加重了SES的发生。不过，外周T3产生的损害是不完全的，如果给予促甲状腺激素释放激素（TRH）驱动TRHTSH轴，血清T3的水平有可能得到部分提高［1］。

　　1.2  中枢缺陷  实验证明，T4能够比T3更多地与腺垂体细胞核T3的受体相结合，因此，TSH激素分泌的主要调节因子是T4而不是T3。当发生SES T4的水平升高或无明显变化时，就可能会对TSH的反馈作用产生某些影响。此时TSH反馈调节功能自身也会受到一定程度的损害，对低浓度T3和T4的反应明显减弱［4］。然而，当给予外源性TRH时，TSH对低浓度T3和T4的反应会有所恢复，说明下丘脑TRH的产生也受到了某种程度的损害。以往的研究也曾证明，发生SES时，夜间TSH的波峰有所降低，说明下丘脑的调节功能受到损伤［5］。

　　1.3  炎性因子介导  许多学者认为导致SES中枢和外周缺陷最主要的因素是炎性因子。临床上SES已经成为了机体对损伤或感染急性反应期的一个组成部分。机体的急性反应主要由前炎细胞因子触发，特别是白介素6（IL6）、白介素1β（IL1β）、肿瘤坏死因子α（TNFα）或干扰素（IFNs）等，这些细胞因子的主要靶器官之一就是肝脏。在机体损伤的急性期的确可以看到肝脏蛋白合成的变化，因此人们推断是细胞因子直接干预了T4和rT3的5′脱碘过程。例如，给鼠注射IL1β就可以诱发类似于SES的症状。在对离体人肝胚瘤细胞（HepG2）的研究中发现， IL1β可以很明显地抑制5′DⅠ的活性，并且抑制5′DⅠ启动因子所驱动的基因转录［2］。有研究表明，IL6的血清水平与疾病病理变化的严重程度和SES的发病相关性很好。IL6还可以诱导其他细胞因子、细胞因子受体和细胞因子结合蛋白的产生，可以减弱甲状腺激素结合蛋白基因编码的转录，并且呈剂量和时间依赖性地导致HepG2 的T4结合球蛋白分泌减少。IL1β、TNFα和IL6都可以使培养的肝细胞系细胞核的甲状腺激素受体功能减弱，IL1α能够减少动物肝5′脱碘酶mRNA的产生。 另外，发生SES本身就可以诱导细胞因子IL1和IL6的产生，引发肝细胞基因的广泛暴露感应，这些基因与5′DⅠ基因竞争，可以使一种或者多种的共激酶（coactivator）的功能受限，从而降低了5′DⅠ的活性，导致循环T3的产生减少。T3水平的降低进一步减弱了由T3“支撑”的5′DⅠ的活性，并降低了5′DⅠ的基因转录水平［3］。细胞因子还可能在甲状腺或垂体水平的范围内引发SES。细胞因子同样可以影响甲状腺内的5′脱碘酶的活性，导致甲状腺产生的三碘甲状腺原氨酸减少［6］。当TNF的浓度与人患系统性疾病TNF的浓度相当时，TNF就会抑制人甲状腺细胞的功能。同样，IL1α呈剂量依赖性地抑制人甲状腺细胞的甲状腺结合球蛋白（TG）和cAMP的产生，IL6抑制原始培养的人甲状腺细胞的甲状腺过氧化酶mRNA的表达和T3的分泌。虽然甲状腺滤泡内几乎没有IL6R的基因表达，但由于sIL6R（可溶性IL6受体）广泛存在于血清中，这些IL6R将有可能在很大程度上抑制甲状腺腺体内T4和T3的合成与释放［7］。 动物实验显示，输注IL1时下丘脑的前TRH mRNA和垂体的TSHβ  mRNA含量就会减少。IFNγ、IL1和TNF都可以抑制TSH的分泌。

　1.4  高龄  已有研究证明，游离T3(FT3) 的水平会随着年龄的增长而明显下降，5′－脱碘的作用亦会随着年龄的增长而减弱。

　　1.5  饥饿  饥饿可以使肝5′脱碘酶mRNA的含量减少，饥饿48小时后，肝5′脱碘酶mRNA的水平会明显下降。饥饿还可以导致甲状腺自身T3和T4分泌的减少，减弱下丘脑TRH和垂体TSH的合成与释放能力［8］。低胆固醇血症、前白蛋白和血红蛋白的水平降低都可以诱发低水平FT3的SES。

　　1.6  肾上腺能的影响  内源性儿茶酚胺的增高也可以使脱碘通路发生改变。狒狒脑死亡后的儿茶酚胺暴发性释放，就可以导致血清T3和T4水平的迅速降低。多巴胺通过抑制生长激素（能提高危重症患者T3的浓度，刺激外周T4向T3的转化）的脉冲式释放，降低甲状腺激素的水平。内源性多巴胺的增多能够导致非医源性SES的发生。抢救病人时使用小剂量的多巴胺［2～5μg/（kg?min）］可以使血浆多巴胺的水平高于内源性多巴胺分泌水平的40～100倍，长时间（＞3天）输注多巴胺可以引发T4和T3水平的下降。随着多巴胺输注时间的延长，对甲状腺轴的抑制作用就会持续增加，通过间接或直接的作用诱发或加重了危重症患者的SES，导致医源性甲状腺功能的减退［9］。 除了上述可能存在的因素以外，危重症患者在ICU接受多种药物的治疗，某些药物也可能会影响甲状腺的激素代谢，引发SES［4］。

　　2  临床表现

　　一般是在严重创伤或大型手术后的3天~1周内出现明显的SES临床症状。严重者表现为颜面及全身肿胀，多为非凹陷性水肿，垂力部位尤著；皮肤张力较大，颜色苍白且发黄，针孔可见非血性液体持续流出；伤口渗液较多，缝合的伤口不易如期愈合；经过常规救治，患者病情的改善程度不易达到预期指标；木纳，食欲较差，偶有呼吸困难。影像学检查可见双侧胸腔积液、心包积液、肺段间质积液或腹腔积液等。更严重者可出现持续低血压状态，意识不清。

　　3  诊断依据

　　实验室检查，表现为血清总T3降低，T4水平正常或升高，rT3浓度不同程度地升高，TSH未发生代偿性增加，呈现为“不适当正常的”TSH水平［1，2］。更为严重的SES，血清T4的浓度也会明显降低，血清TSH的浓度下降，TSH对TRH的刺激反应减弱［3］。

　　4  治疗对策

　　重症患者发生SES可以使机体的代谢速率减慢而保存机体的能量，但是，发生这种综合征是否是机体在应激状态下，为避免加重分解代谢而出现的一种适应性生理反应，还是机体对应激的一种不良适应（maladaptive）而导致病情加重,目前仍在争论当中［3，4］。不过，已经有学者指出，对于某些危重症患者，发生SES是机体的一种不良适应，是一种负性预后信号，尤其同时存在T4和（或）TSH明显下降时。这种TSH释放不足的程度与APACHEⅡ评分或脓毒症的评分明显相关［4］。另有研究显示，甲状腺激素检测值的异常程度与患者的死亡率有关。然而，对于SES是否需要进行甲状腺激素的治疗，治疗会带来多大益处至今仍没有得到明确地回答［3］。我们多年的临床治疗经验显示，严重创伤或大型手术后的患者发生SES，出现明显黏液性水肿的症状与体征时，以适当剂量及时补充甲状腺激素是可行和必要的，因为给药后会迅速改善患者的病情，消除全身组织的水肿，加速伤口愈合，提高救治成果。

　　参考文献：

　　［1］Shanoudy H,Soliman A,Moe S,et al.Early manifestations of "sick euthyroid" syndrome in patients with compensated chronic heart failure［J］.J Card Fail,2001,7(2):146-152.

　　［2］Jakobs TC,Mentrup B,Schmutzler C,et al.Proniflammatory cytokines inhibit the expression and function of human type Ⅰ5'deiodinase in HepG2 hepatocarcinoma cells［J］.Eur J Endocrinol,2002,146(4):559-566.

　　［3］Yu J,Koenig RJ.Regulation of hepatocyte thyroxine 5'deiodinase by T3 and nuclear receptor coactivators as a model of the sick euthyroid syndrome［J］.J Biol Chem,2000,275(49):38296-38301.

　　［4］Chapital AD,Hendrick SR,Lloyd L,et al.The effects of triiodothyronine augmentation on antithrombin Ⅲ levels in sepsis［J］.Am Surg,2001,67(3):253-256.

　　［5］Romijn JA,Wiersinga WM.Decreased nocturnal surge of thyrotropin in nonthyroidal illness［J］.J Clin Endocrinol Metab,1990,70(1):35-42.

　　［6］Opasich C,Pacini F,Ambrosino N,et al.Sick euthyroid syndrome in patients with moderatetosevere chronic heart failure［J］.Eur Heart J,1996,17(12):1777-1778.

　　［7］Yamazaki K,Yamada E,Kanaji Y,et al.Interleukin6(IL6) inhibits thyroid function in the presence of soluble IL6 receptor in cultured human thyroid follicles［J］.Endocrinology,1996,137(11):4857-4863.

　　［8］Van Haasteren GAC,Linkels E,Klootwijk W,et al.Starvationinduced changes in the hypothalamic content of prothyrotropinreleasing hormone(proTRH) mRNA ad the hypothalamic release of proTRHderived peptides: a role of the adrenal gland［J］.J Endocrinal,1995,145:143-153.

　　［9］Van den Berghe G,de Zegher F,Lauwers P.Dopamine and the sick euthyroid syndrome in critical illness［J］.Clin Endocrinol,1994,41(6):731-737.