靶向持续性组织间化学治疗在头颈部恶性肿瘤治疗中的应用现状

　　作者：玄云泽，张建国 作者单位：1.延边大学附属医院 口腔科，吉林 延吉 133000;2.北京大学口腔医院 口腔颌面外科，北京 100081

　　【关键词】 头颈部肿瘤;靶向给药;化学疗法，肿瘤

　　局部复发和远处转移是恶性肿瘤的特性，也是影响患者预后的主要因素，有效而合理地治疗转移淋巴结是头颈部恶性肿瘤治疗研究领域的重要课题.虽然全身静脉化学治疗、区域性动脉化学治疗及持续性静脉给药等在对治疗肿瘤原发病灶及控制癌转移等有一定的疗效，但亦存在药物在局部组织内浓度较低，维持时间较短，全身毒副作用大，疗效较差等缺点.

　　1 靶向持续性组织间化学治疗的定义

　　靶向持续性组织间化学治疗又称为间质化学治疗或淋巴化学治疗[1~4]，是将抗癌药物负载于赋形剂制备成药物缓释剂，经不同方式植入到肿瘤组织、肿瘤周围组织或肿瘤切除后的边缘，使药物在较长时间内以一定的速率缓慢持续地释放，在植入部位达到较高的浓度，并在浓度梯度作用下向周围缓慢地扩散，同时药物被淋巴细胞吞噬进入淋巴系统，提高药物在淋巴结内的浓度，延长药物在淋巴结内的滞留时间，使药物能在较长时间内作用于局部肿瘤细胞，血液和淋巴系统中的肿瘤细胞也会被化学治疗药物所抑制.

　　2 靶向持续性组织间化学治疗的优点

　　抗癌药物的治疗效果取决于药物在癌灶部位的浓度及接触时间，而靶向持续性组织间化学治疗作为治疗恶性肿瘤的主要方法之一，将抗癌药物与载体或赋形剂包裹在一起形成缓释剂，延长药物对肿瘤细胞的作用时间，使局部组织内保持有效而持续的浓度，抗癌药物持续作用于癌细胞，达到治疗和防止肿瘤复发的目的[5，6].据报道，恶性肿瘤细胞周围存在丰富的毛细淋巴管，其基底膜缺乏或不完善，内皮细胞间连接松散，存在许多开放性的间隙[7，8].另外，淋巴细胞有吞噬大分子物质和微粒的特性，抗癌药物与载体结合后可改变药代动力学，缓释剂被淋巴细胞吞噬进入淋巴系统，既可延长药物在淋巴结内的滞留时间，又可提高淋巴结内药物浓度，达到杀灭淋巴结内转移肿瘤细胞的目的.此外，靶向持续性组织间化学治疗具有血液中药物浓度低及全身不良反应轻等优点.靶向持续性组织间化学治疗植入用缓释剂是将抗癌药物与载体包封在一起，避免了在组织内直接被吸收进入血液循环，即克服了给药后全身首过效应，使药物主要在局部被利用;同时还可克服Jain’s屏障[9]，而它是实体肿瘤产生耐药的机制之一，普遍存在于肿瘤组织内.

　　3 靶向持续性组织间化学治疗的应用现状

　　由于靶向持续性组织间化学治疗制剂中的载体多为大分子物质，不易从毛细血管壁穿透而进入淋巴系统，故血管内给药是不适合的;而将其植入组织间隙中，则药物可经过毛细淋巴管内皮细胞间隙或被淋巴细胞吞噬进入淋巴系统，获得较高的淋巴/血浆药物浓度比[10].故皮下、肌肉、黏膜下植入是靶向持续性组织间化学治疗制剂常用的给药途径.Werner等[11]给予57例晚期头颈部鳞状上皮细胞癌患者注射顺铂/肾上腺素凝胶，剂量为0.25 mL/cm3,每周1次,8周为1个疗程，结果肿瘤完全消失者为9例，部分缩小者为5例，均未见全身不良反应.Oratz等[12]给25例患者的244例病灶皮肤及软组织内恶性黑色素瘤直接注射了顺铂/肾上腺素凝胶，剂量为0.5 mL/cm3,每周1次,6次为1个疗程，有效率为53%，患者除局部红斑及疼痛等症状外未见明显的全身毒性反应.邱存平等[13]将卡铂-活性碳注射于患者口腔癌原发灶周围黏膜下，72 h后行口腔癌联合根治术，发现淋巴结转移灶内细胞明显变性、坏死，认为卡铂被活性碳吸附后注射到癌周围对淋巴结有靶向性，是控制淋巴结转移的较好的治疗方法.陈绍维等[14]对金黄地鼠舌癌模型进行研究发现，经9 mg/kg的阿霉素治疗的模型动物的外周血和颈淋巴结中药物的有效浓度持续时间明显长于经阿霉素-脂质体系统治疗的模型动物组.玄云泽等[15]报道，靶向持续性组织间化学治疗舌鳞状细胞癌后对原发灶有效率为80%，显微镜下见癌中央组织凝固性坏死，植入药物的周围组织变性、坏死，转移淋巴结内可见部分坏死灶及组织变性.Miller等[16]将5-氟脲嘧啶/肾上腺素凝胶注射于116例基底细胞癌患者病灶内，每次0.5 mL,每周3次，连续4～6周，切除后进行组织学检查证实91%患者肿瘤完全消失，3个月后复查未见复发病例.Kraus等[17]利用5-氟脲嘧啶/肾上腺素凝胶治疗了面部及头颈部皮肤鳞状细胞癌患者25例，每个部位每次最多注射至1 mL，每周1次，共6周，4周后对植入部位肿瘤组织及其边缘组织进行组织学检查，发现23例患者的肿瘤完全消失，未见明显的全身不良反应.实践证明，许多化学物质可增加机体或细胞对放射线的敏感性，国内外许多学者已将具有放射治疗增敏作用的化学治疗药物如顺铂及5-氟脲嘧啶等制备成缓释剂，并在肿瘤部位局部应用，既降低了化学治疗药物本身的全身毒性，又获得了理想的增敏效应[18，19].Graeber等[20]将UCLA-P 3人鳞状细胞癌细胞移植于裸鼠体内，进行顺铂缓释剂与间隙放射疗法联合治疗，结果发现57%的裸鼠体内的肿瘤完全消失.总之，靶向持续性组织间化学治疗作为头颈部恶性肿瘤的有效治疗方法，可达到提高疗效，减轻患者痛苦，减少肿瘤复发，提高患者生存率的目的.

　　【参考文献】

　　[1] Brem H, Mahaley SJ, Vick NA, et al..Interstitial chemotherapy with drug polymer implants for the treatment of recurrent gliomas[J].J Neurosurg,1991,74(3):441.

　　[2] Tamago RJ, Myseros JS, Epstein JI, et al..Interstitial chemotherapy of the 9 L gliosarcoma:controlled release polymers for drug delivery in the brain[J].Cancer Res,1993,53(2):329.

　　[3] Yapp DTT, Lioyd DK, Zhu J, et al..Cisplatin delivery by biodegradable polymer implant is superior to systemic delivery by osomotic pump or i.p. injection in tumor-bearing mice[J].Anticancer Drugs,1998,9(9):791.

　　[4] Suzuki K, Nakamura T, Matsuura H, et al..A new drug delivery system for local cancer chemotherapy using cisplatin and chitin[J].Anticancer Res,1995,15(2):423.

　　[5] Muller M, Mader RM, Steiner B, et al..5-Fluorouracil kinetics in the interstitial tumor space:clinical response in breast cancer patients[J].Caner Res,1997,57(13):2 598.

　　[6] Howell SB.Clinical applications of a novel sustained release injectable drug delivery system:Depofoam technology[J].Cancer J,2001,7(3):219.

　　[7] Sipos EP, Tyler B, Piantadosi S, et al..Optimizing interstitial delivery of BCNU from controlled release polymers for the treatment of brain tumors[J].Cancer Chemother Pharmacol,1997,39(5):383.

　　[8] Burris HA，Vogel CL, Castro D, et al..Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors:a multicenter pilot study[J].Otolaryngol Head Neck Surg，1998，118(4)：496.

　　[9] Rakesh K.Jain固态肿瘤内药物传递的障碍[J].科学(中文版)，1994，11：25.

　　[10] Muranishi S, Fujita T, Murakami M, et al..Potential for lymphatic targeting of peptides[J].J Control Release,1997,46(12):157.

　　[11] Werner JA, Kehrl W.A phase Ⅲ placebo-controlled study in advanced head and neck cancer using intratumoural cisplatin/epinephrine gel[J].Br J Cancer,2002,87(9):938.

　　[12] Oratz R, Hauschild A.Intratumoral cisplatin/adrenaline injectable gel for the treatment of patients with cutaneous and soft tissue metastases of malignant melanoma[J].Melanoma Res,2003,13(1):59.

　　[13] 邱存平，王昌美，温玉明，等.活性碳吸附卡铂在口腔癌及其颈淋巴结转移中的初步临床应用[J].实用口腔医学杂志，2001，17(1)：9.

　　[14] 陈绍维，潘剑，周琳，等.舌癌周注射脂质体-阿霉素系统的药物分布规律的实验研究[J].实用口腔医学杂志，2003，19(1)：43.

　　[15] 玄云泽，张建国，张杰，等.靶向持续性组织间化疗治疗舌鳞癌的初步观察[J].实用口腔医学杂志，2006，22(2)：148.

　　[16] Miller BH, Shavin JS, Congetta A, et al..Nonsurgical treatment of basal cell carcinomas with intralesional 5-fluorouracil/epinephrine injectable gel[J].J Am Acad Derma,1997,36(1):72.

　　[17] Kraus S, Millerl BH, Swinehart JM, et al..Intratumoral chemotherapy with fluorouracil/epinephrine injectable gel:a nonsurgical treatment of cutaneous squamous cell carcinoma[J].J Am Acad Derma,1998,38(3):438.

　　[18] Matthew GE, Prakash S, Jeffery AW, et al..Local delivery of chemotherapy prolongs survival in experimental brain metastases from breast carcinoma[J].Neurosurg,1998,43(5):1 185.

　　[19] Menei P, Venier MC, Gamelin E, et al..Local and sustained delivery of 5-fluorouracil from biodegradable microsphere for the radiosensitization of gliobastoma[J].Cancer,2000,86(2):325.

　　[20] Graeber K, Eshraghi AA, Paiva MB.Combined intratumor cisplatinum injection and Nd:YAG lager therapy[J].Laryngoscope,1999,109(3):447.