肾移植术后溶血性尿毒综合征1例

作者                   作者单位

陈博     吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

王金国   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

王伟刚   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

周洪澜   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

高宝山   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

高嘉林   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

傅耀文   吉林大学第一医院泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春 130021

1 病历

1.1 一般资料

1例HUS患者，男,45岁。因肾移植术后1年6个月，头晕头痛、周身乏力10 d于2008年1月10日入院。患者术后免疫抑制方案为环孢素(新赛斯平)、吗替麦考酚酯(骁悉)及泼尼松，规律复查血肌酐(CRE)在98～105 μmol/L之间，术后8个月因经济原因将骁悉转为硫唑嘌呤。

1.2 辅助检查

入院后化验：血常规：白细胞(WBC) 6.0×109/L，红细胞(RBC) 3.54×1012/L，血红蛋白(HGB) 121 g/L;尿常规：蛋白(+)，潜血();肾功：尿素氮(BUN) 24.9 mmol/L，CRE 409 μmol/L;环孢素A(CsA)谷值浓度：103.7 ng/ml。移植肾超声：移植肾大小为12.3 cm×7.2 cm×6.6 cm，肾窦回声变窄，肾内血流信号略少，肾门动脉收缩期血流速度58.5 cm/s，舒张期血流速度18.2 cm/s，阻力指数0.689。当日接受移植肾穿刺活检。

1.3 移植肾病理

移植肾穿刺组织见肾小球12个，肾小球毛细血管扩张，内皮细胞肿胀，毛细血管内可见变形的红细胞，未见明显小血栓形成，基底膜未见增厚，未见嗜复红蛋白沉积。部分肾小管内明显红细胞和蛋白管型，未见小管炎，部分肾小管上皮细胞空泡和玻璃样变性，间质明显片状出血，局部水肿散在淋巴细胞，肾小管周围毛细血管明显扩张充血。小动脉内膜水肿增厚，未见明显淋巴细胞浸润。C4d免疫组化：肾小管周围毛细血管和肾小球毛细血管阴性。病理诊断：符合急性免疫抑制剂肾毒性(考虑为急性免疫抑制剂血管毒性，即HUS)。

1.4 治疗方案

患者给予甲基泼尼松500、400、300 mg，分3天冲击治疗;硫唑嘌呤100 mg更换为骁悉0.75 g，2次/d;新赛斯平250 mg更换为他克莫司(普乐可复)1 mg，2次/d，根据血药浓度调整免疫抑制剂用量，出现白细胞降低时普乐可复改为2 mg，2次/d;骁悉0.25g，2次/d;泼尼松30 mg，1次/d，同时给予升白细胞药物，并继续应用抗生素预防感染。

1.5 治疗结果

1.5.1 移植肾功能改变

患者经冲击及更换免疫抑制剂后，移植肾功能明显好转，BUN 9.2 mmol/L，CRE 167 μmol/L。未出现排斥，感染等并发症。

1.5.2 血常规变化

患者入院后出现骨髓抑制，血常规由WBC 6.0×109/L，RBC 3.54×1012/L，HGB 121 g/L，降至：WBC 2.62×109/L，RBC 2.88×1012/L，HGB 93 g/L，血小板(PLT) 61×109/L。经调整免疫抑制剂，出院时血常规：WBC 6.53×109/L，RBC 2.71×1012/L，HGB 88 g/L，PLT 112×109/L。

1.6 随访

患者出院后免疫抑制方案为：普乐可复为2 mg，2次/d;骁悉0.25 g，2次/d;泼尼松30 mg，1次/d。随访3个月,患者无皮肤、巩膜黄染,尿颜色正常。造血功能恢复良好，HGB 127 g/L,网织红细胞正常,胆红素正常,移植肾功能稳定在CRE 142～144 μmol/L之间。患者术后1年10个月(此次患病后4个月)死于突发脑出血(当地医院诊断，未尸检)。

2 讨 论

HUS是一种以血小板减少、微血管性溶血性贫血和肾功能不全为特征的临床综合征。可伴有发热、神经系统症状及血栓性血小板减少性紫癜。移植后新发HUS的具体发病机制仍不清楚。目前认为钙神经素抑制剂(CNI)CsA和他克莫司(FK506)、抗血小板药物氯吡格雷同肾移植术后HUS相关〔1，2〕。研究表明HUS发病的第一步是内皮细胞损伤,它引起血小板激活因子(PAF)和vonWillebrand因子(vWF)释放,引起血管内血小板聚集。持续的内皮细胞损伤导致前列环素 血栓素平衡的变化:扩张血管和抑制血小板聚集的一氧化氮和前列环素(PGI2)合成减少,收缩血管和促进血小板聚集的内皮素和血栓素释放增多,导致血管收缩和血小板聚集〔3〕。

肾移植术后HUS可出现溶血性贫血(HGB下降、外周血涂片出现裂红细胞和网织红细胞增多)、PLT减少、血清乳酸脱氢酶(LDH)升高〔4〕和肾功能障碍。其他症状包括黄疸、高血压、血尿和神经系统症状。移植后HUS症状不典型,肾功能障碍是惟一的表现〔5〕。从本病例也得出同样的结论，患者入院时无明显的HGB降低、PLT减少，移植肾功能不全是其唯一的临床表现。如不实施移植肾穿刺活检，单凭症状及CRE升高很难做出确切诊断。因此病理就成为诊断HUS的唯一标准。

移植肾HUS的病理表现为：肾小球毛细血管及小动脉微血栓的形成、肾小球毛细血管壁内皮下明显的沉积出现双轨症、增生性动脉内膜炎合并血栓形成。免疫荧光检查显示肾小球和小动脉纤维蛋白和纤维蛋白原沉积。移植肾的TMA分成两类:肾小球型和混合型(肾小球及血管病变),混合型的临床症状更为严重〔6〕从本组资料可看出基底膜的病理改变及间质的出血水肿是其主要病变。

目前在治疗肾移植HUS上，多数学者认为停用诱发药物和调整免疫抑制方案、血浆置换和输注新鲜冰冻血浆、静脉注射大剂量免疫球蛋白，为有效的治疗手段。

怀疑CsA诱发HUS时,一般建议停用CsA,继续使用骁悉和激素行维持免疫抑制治疗;是否使用抗胸腺细胞球蛋白(OKT3)或抗CD3抗体(ATG)则没有统一意见。有排斥高危因素的患者,也可继续使用低剂量CNI，亦可将CsA改为FK506。对于此患者，笔者怀疑患者CsA诱发HUS时，同样将CsA改为FK506，转换1 w后，CRE下降，并且稳定于140 μmol/L。说明治疗有效，这样做所取得的效果可能是由于CsA的血药浓度暂时性降低所致。虽然FK506对血管系统的毒性与CsA相似,都可以引起血管收缩,引起血栓素A2和内皮素合成增多以及抑制一氧化氮合成酶的激活。但是与CsA不同是,FK506并不降低前列环素水平〔7〕可能也是原因之一。

文献报道对于那些症状较轻，没有神经系统异常或无条件进行血浆置换的患者，如无禁忌证，可给予肾上腺皮质激素，激素作为辅助治疗。一般用泼尼松，对于正在进行血浆置换治疗的患者，加用激素对预后没有影响〔8〕。本患者无条件进行血浆置换，及应用丙种球蛋白等支持疗法，故加大肾上腺皮质激素的用量，应用大剂量激素冲击治疗，结合免疫抑制剂的置换，取得了良好的治疗效果。

正是由于以上原因，我们对患者采用了调整免疫抑制剂，加大激素用量及对症治疗等方法，取得了良好的效果。患者于4个月之后死亡，但其死亡是否与该病相关不得而知。据笔者查阅文献,这是我国首例应用FK506替换CsA治疗肾移植术后HUS而未采用血浆置换病例。

综上所述，HUS早期诊断及正确干预对于减少其病死率,改善其长期预后具有重要的意义。在诊断方面应建立完善的术后随诊系统，争取做到及早发现患者的病情变化，一旦发现患者有移植肾功能改变，应首选移植肾穿刺活检，对于考虑免疫抑制引起的HUS应早期及时更换免疫抑制剂，同时有效处理并发症，这样才能达到理想的治疗效果。

【参考文献】

1 Evens AM,Kwaan HC,Kaufman DB,et al.TTP/HUS occurring in a simultaneous pancreas/kidney transplant recipient after clop idogrel treatment:evidence of a nonimmunological etiology〔J〕.Transplantation,2002;74(6):8857.

2 Chinnakotla S,Leone JP,Fidler ME,et al.Clop idogrelassociated thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in a kidney/pancreas transplant recipient〔J〕.Transplantation，2000;70(3):5502.

3 Chiurchiu C,Ruggenenti P,Remuzzi G.Thromboticmicroangiopathy in renal transplantation〔J〕.Ann Transplant,2002;7(1):2833.

4 Lin CC,King KL,Chao YW,et al.Tacrolimus associated hemolytic uremic syndrome:a case analysis〔J〕.Nephrology,2003;16(4):5805.

5 Ruggenenti P.Posttransplant hemolyticuremic syndrome〔J〕.Kidney Int,2002;62(3):1093104.

6 Bren A，Pajek J，Grego K,et al.Follow up of kidney graft recipients with cyclosporineassociated hemolyticuremic syndrome and thrombotic microangiopathy〔J〕.Transplant Proc,2005;37(4):188991.

7 Grupp C,Schmidt F,Braun F,et al. Haemolytic uraemic syndrome(HUS)during treatment with cyclosporin A after renal transplantation is tacrolimus the answer〔J〕.Nephrol Dial Transplant,1998;13(7):162931.

8 樊均明,李 孜.溶血性尿毒综合症的诊断和治疗〔J〕.新医学,2003;34(8):5136.