男性泌尿生殖系Paget’s病9例临床报道

男性泌尿生殖系Paget’s病9例临床报道作者：吕文成 林俊 杨培谦 杜林栋 　　【摘要】 目的 提高男性泌尿生殖系Paget’s病的诊治水平。方法 总结9例男性泌尿生殖系Paget’s病患者的临床资料。9例中7例为阴囊Paget’s病，2例为膀胱癌膀胱全切术后输尿管皮肤乳头Paget’s病。最常见的症状是皮肤瘙痒症。病变通常表现为皮肤色素过度沉着或色素沉着不足，也有的表现为溃疡和粘膜白斑症。结果 9例均选择手术治疗，手术切除范围距皮损处2cm。8例随访者中目前存活7例，术后存活时间为12个月～114个月。1例于术后13个月复发，仍采用手术治疗，效果良好。结论 Paget’s病早期进行组织活检可以明确诊断，保证必要的手术切除范围是控制无病灶残留和减少复发的前提。     关键词 Paget’s病 泌尿生殖系统 男性     Clinical report of9cases of paget’s disease of the male urinogenital sysyem  L Wencheng，Lin Jun，Yang Peiqian，et al. Department of Urology，Beijing Friendship Hospital，Beijing100050.     【Abstract】 Objective To study the diagnosis and treatment of Paget’s disease of the male urinogenital sysˉtem.Methods Between1994and2003，we treated9male patients with Paget’s disease，aged43～85years with an average of66.2years.7of9cases of are scrotum Paget’s disease，2is urethra skin nipple after radical cystectomy for bladder transitional cell carcinoma.The most common presenting symptom of Paget’s disease is pruritis.Lesions occaˉsionally show hyperpigmentation or hypopigmentation，some lesions show ulceration or areas of leukoplakia.Results The local surgical excision，ideally with a2cm margin of normal skin，were pursued for all patients.7patients were folˉlowed up，who survive12～114months after operation.Another was recurrent13months after operation and pursued with a second operation and the outcome is satisfying.Conclusion Early diagnosis and prompt treatment are essential to Paget’s disease.Enough intraoperative section may ensure no residual disease and diminished recurrence rate.  　　Key words Paget’s disease urinogenital system male   　　Paget’s病又称湿疹样癌，是一种罕见的、预后较好的皮肤恶性肿瘤。男性泌尿生殖系Paget’s病在临床少见，有关Paget’s病的组织来源、临床特点、诊断和治疗仍是许多临床泌尿外科医生关注的问题。自1994年4月～2003年2月，我科共收治9例男性泌尿生殖系Paget’s病患者，现总结报道如下。1 资料与方法　　1.1 一般资料 9例患者，均为男性，平均年龄66.2岁（43～85岁），平均病程57个月（11～74个月）。　　1.2 临床特点 9例中7例为阴囊Paget’s病，2例为膀胱癌膀胱全切术后输尿管皮肤乳头Paget’s病。7例阴囊Paget’s病均有不同程度的局部皮肤发红、皮疹、瘙痒或烧灼样疼痛。皮损表现为高出皮肤的红色斑块或颗粒状突起，表皮粗糙肥厚，皮肤纹理清楚。3例皮肤糜烂溃疡，伴出血，表面有黄色粘稠渗出液，伴有边界清楚的色素沉着。3例伴有双侧腹股沟淋巴结肿大。皮损区最大面积为15cm×10cm，最小面积为3cm×3cm。2例输尿管皮肤乳头Paget’s病表现为局部皮肤局部颗粒状隆起，表面有渗出伴有糜烂溃疡，边缘色素沉着。本组9例患者术前均行组织活检，证实为Paget’s病。　　1.3 治疗 本组9例均选择手术治疗。7例行局部病灶切除术，1例行双侧睾丸和阴囊皮肤大部切除术;1例行同侧睾丸切除和阴囊皮肤大部切除术。手术切除范围距皮损处1～2cm。1例患者因皮肤缺损过大而采用自体皮肤游离植皮手术。术后病理证实7例病灶局限于表皮层，2例病变侵犯到真皮层。2 结果　　本组9例，随访8例，随访12个月～114个月，平均56个月。失访1例，随访率87.5%。8例中目前存活7例，术后存活时间为12个月～114个月。死亡1例，死亡病例存活82个月，死亡原因为急性心血管疾病。复发1例，复发时间为术后13个月，复发后仍再次手术治疗，目前生存良好。3 讨论　　Paget’s病又称湿疹样癌，是一种罕见的、预后较好的皮肤恶性肿瘤。1874年，James Paget首先报道了乳腺Paget’s病。1889年，Crocker首先报道了乳腺外Paget’s病，描述了阴囊和阴茎的Paget’s病。1901年Dubreuilh报道了第一例外阴Paget’s病 ［1］  。　　3.1 组织来源 关于Paget’s病的组织来源，目前主要有三种学说:一是与乳腺Paget’s病来源于乳腺导管上皮侵犯到乳头一样，乳腺外的来源自汗腺导管上皮侵犯到皮肤表面。该观点的依据是，组织学证明导管内癌细胞与乳头或表皮Paget’s细胞相连 ［2］  。二是来源于乳头上皮或表皮的原位转变，与乳腺癌或汗腺癌完全无关。该观点的依据是，许多患者的乳腺/汗腺导管上皮与皮损有一定的距离，没有充分的组织学证据提示Paget’s细胞与乳腺/汗腺导管上皮之间有明显的解剖关系 ［3，4］  。三是有报道阴囊、外阴Paget’s病常有发生邻近或远处，如乳腺，汗腺，子宫，肾脏，膀胱，尿道，前列腺等恶性肿瘤倾向 ［5］  ，所以推测Paget’s病可能是其他脏器肿瘤通过某种途径迁移到阴囊、外阴。但本组9例患者中随访8例未发现其它部位的恶性肿瘤征象，术后病理检查也没有发现汗腺癌证据，所以我们认为泌尿生殖系统Paget’s病来源于表皮的原位转化可能性较大。　　3.2 组织病理学特点 Paget’s细胞圆而大、胞浆淡染，甚至呈空泡状。无棘突、核大，并可见丝状分裂。大于90%的乳腺外Paget’s病患者中，肿瘤细胞含有细胞间质粘液素，Schiff试剂染色粘液素呈洋红色阳性反应。Paget’s细胞可单独存在，也可聚集成条索状、巢状、岛屿状弥漫性分布。甚至侵及表皮各层而将表皮细胞挤压成网状，有时基底细胞被压扁在基底膜与Paget’s细胞间，呈扁平带状，Paget’s细胞这种组织渗透的特点即所谓的“Paget’s样现象”（Pageˉtoid spread）。表皮的棘细胞层肥厚，网形加宽及延长，表皮细胞轻度水肿呈明显炎性反应。Paget’s细胞在本病晚期增多，但不侵犯真皮。常沿汗腺导管、汗腺、毛囊及皮脂腺蔓延。出现于表皮下方的Paget’s细胞常被基底细胞和真皮隔开，真皮内可有炎性浸润 ［6～8］  。　　3.3 临床特征 目前有限的资料提示，长期接触某些化学物质可促使表皮细胞转化为肿瘤细胞。如长期接触煤焦油、润滑油、石棉、沥青及放射性物质。本组有2例分别为膀胱癌膀胱全切术后输尿管皮肤乳头术后24个月和术后32个月出现Paget’s病，故不除外尿液长期对皮肤刺激而诱发本病，但相同术式未见类似报道。　　Paget’s病主要发生在乳腺、腋下、颜面、鼻翼、口唇、脐窝和会阴部等大汗腺分布区，属大汗腺分化的皮肤附属器肿瘤。男性的Paget’s病是一种极为罕见的肿瘤，多发于阴囊、阴茎和会阴肛门区的皮肤或粘膜层。本组9例患者中7例为阴囊Paget’s病，其最常见的症状是皮肤瘙痒症。病变通常表现为皮肤色素过度沉着或色素沉着不足，也有的表现为溃疡和粘膜白斑症。早期局部皮肤发红，可出现皮疹，瘙痒或烧灼样疼痛。皮损可有高出皮肤的红色斑块或颗粒样突起，表皮粗糙肥厚，皮肤纹理清楚。中期可出现糜烂溃疡，容易出血，表面常有黄色粘稠的渗出液。反复发作者可出现增殖样肉芽肿。有时可出现边界清楚的色素沉着。皮损一般局限于阴囊皮肤，但也可向周围浸润发展而累及阴茎根部皮肤。晚期可累及双侧腹股沟淋巴结。但是，本病很少转移至腹股沟淋巴结，大多数的淋巴结肿大是由于慢性炎症引起，而非肿瘤性侵犯 ［9］  。本组3例伴有双侧腹股沟淋巴结肿大，淋巴结穿刺活检提示炎性细胞浸润，未见恶性细胞。　　3.4 诊断和鉴别诊断 Paget’s病的确诊主要是通过组织活检证实。对皮肤长期炎症表现而药物治疗久治不愈应考虑本病。阴囊Paget’s病应与阴囊湿疹、阴囊皮肤慢性炎症、派杰样原位恶性黑色素瘤、Bowen病（皮肤和粘膜原位鳞状细胞癌）相鉴别。本组3例患者在皮肤科以阴囊湿疹治疗效果不佳，后于我科就诊而明确诊断。对于诊断困难者，应行组织活检以明确诊断 ［1］  。 近来有关Paget’s病的免疫组织化学方面的研究越来越多。免疫组织化学不仅在Paget’s病的诊断和鉴别诊断上占有重要地位，更能在细胞起源上对Paget’s病进行分类。乳腺和乳腺外Paget’s病在组织学上有着相似的特点，但在免疫组织化学，两者在抗原表达上存在区别。细胞角蛋白7对于无论是乳腺还是乳腺外Paget’s病均为敏感但是非特异性指标。细胞角蛋白20在原发的皮肤Paget’s病的阳性率明显低于Paget’s病导致继发的远处潜在的腺癌的病例的阳性率。GCDFP-15（gross cystic disease fluid proˉtein-15）在没有潜在细胞间质恶性的外阴和肛周的Paget’s病呈强阳性表达，而在有恶性变的病例中表达阳性率很低 ［1］  。在大多数的乳腺外的Paget’s病，CEA（carcinoembryˉonic antigen，癌胚抗原）呈强阳性表达，特别是在没有继发其它肿瘤的病例中。而在乳腺Paget’s病中，只有33%的阳性率 ［1］  。本组2000年后的3例患者进行了免疫组织化学检查，其中细胞角蛋白7和CEA均为阳性。　　派杰样原位恶性黑色素瘤和Bowen病的鉴别主要依靠免疫组织化学。EMA（epithelial membrane antigen）在Paget’s病中多呈阳性表达，而在Bowen病中不表达。派杰样原位恶性黑色素瘤HMB-45呈阳性表达，而在Paget’s病中不表达 ［1］  。此外，目前开始有研究涉及到了细胞遗传学方面。大多认为局限于皮肤的乳腺外Paget’s病，bcl-2（B细胞淋巴瘤）和p53表达阴性，而乳腺Paget’s病中1/2～1/3的病例p53表达异常，p21在有其它部位侵犯的乳腺外病例中呈阳性表达 ［1］  。　　3.5 治疗 无论是乳腺外或乳腺Paget’s病，目前治疗原则首选手术治疗。早期病变局限于表皮，需距皮损处1～2cm处行病灶切除术 ［10］  。阴囊Paget’s病如果皮肤缺损面积过大可行阴囊皮肤转移术;若阴茎皮肤广泛受累或病变过于广泛，必要时可考虑皮肤移植。保证必要的手术切除范围是无病灶残留和减少复发的前提。有文献报道术中仅仅依靠肉眼判断手术切除范围的不准确性高达31% ［11］  ，所以我们认为必要时采用术中冰冻活组织检查决定手术范围。本病很少转移至腹股沟淋巴结，大多数的淋巴结肿大是由于慢性炎症引起，而非肿瘤性侵犯，所以在没有明确淋巴结转移证据时，不主张进行淋巴结清扫。　　若男性泌尿生殖系Paget’s病变部位手术切除困难或局限性小病灶和复发病灶，可行激光治疗。放射治疗对局部浸润的病灶有一定的局部控制作用，剂量为55Gy～60Gy，28～30次/4.5～6周 ［12］  。化疗对Paget’s病无效。　　男性泌尿生殖系的Paget’s病经常为多发病灶，许多病例已经证实在临床发现病灶之前，组织学已经可以诊断Paget’s病。因此，早期诊断、早期治疗是提高治愈率，降低复发率的关键。　　3.6 预后 原发的局限于上皮层的男性泌尿生殖系Paget’s病预后良好，侵犯真皮层的男性泌尿生殖系Paget’s病预后较差，其程度取决于真皮层受侵犯的深度。文献报道如果组织学证实真皮层受侵犯深度小于1mm的乳腺外Paget’s病其预后明显好于侵犯深度大于1mm的病例 ［3］  。本组复发1例患者为病变侵犯到真皮层。如果有淋巴系统转移，则预后很差，目前无5年生存的报道。本组8例随访，平均56个月，目前存活7例，术后存活时间为12个月～114个月。死亡1例原因为急性心血管疾病。这一结果提示男性泌尿生殖系Paget’s病预后良好。参考文献　　1 J Lloyd，A M Flanagan.Mammary and extramammary Paget’s disease.J-Clin-Pathol，2000，53（10）:742-749.　　2 Evans AT，Neven P.Invasive adenocarcinoma arising in extramammary Paget’s of the vulva.Histopathology，1991，18:355-360.　　3 Goldblum JR，Hart WR.Vulvar V Paget’s disease:a clinicopathologic and immunohistochemical study of19cases.Am J Surg Patholo，1997，21:1178-1187.　　4 Fishman DA，Chambers SK，Schwartz PE，et al.Extramammarty Paget’s disease of the vulva.Gynccol Oncol，1995，2:266-270.　　5 Mehta NJ，Torno R，Sorra T.Extramammary Paget’s disease.South Med J，2000，93（7）:713-715.　　6 Lloyd J，Flanagan，A M.Mammary and extramammary 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