恶性血液病合并侵袭性真菌感染76例临床观察

恶性血液病患者因免疫力低下,反复化疗,应用免疫抑制剂、糖皮质激素及广谱抗生素,中性粒细胞缺乏,造血干细胞移植等成为侵袭性真菌感染(IFI)的高危人群[1-2]。本研究对76例恶性血液病合并IFI患者诊疗过程进行回顾性分析,以提高对该疾病的认识和诊疗水平。

对象与方法

1.对象:2011年7月至2012年6月我院收治的恶性血液病合并IFI患者76例,男硐例,女36例,中位年龄们(15~78)岁。其中急性髓性白血病39例,急性淋巴细胞白血病11例,急性混合细胞白血病3例,浆细胞瘤8例,淋巴瘤4例,骨髓增生异常综合征6例,造血干细胞移植4例,慢性粒细胞白血病1例。恶性血液病的诊断均按文献[3]标准确诊。

2.诊断标准:依据中国IFI工作组血液痂/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则(第三次修订)[3]进行分层诊断。

3.方法:将%例患者按治疗药物分为伊曲康唑组(43例)和两性霉素B组(33例)。伊曲康唑组:伊曲康唑静脉滴注200mb。/次,维持1h以上,第1、2天,2次/d,第3~14天,1衫℃/d,序贯治疗为伊曲康唑口服液200mg/次,2次/d。两性霉素B组:两性霉素B第1天给予5mg静脉滴注,以后每天增加5mg,若能耐受逐渐增加至0.5mg·1·d1,加入5%葡萄糖注射液5001111中避光静脉滴注,维持4~6h以上,输注前给予地塞米松2.5~5mg静脉推注防治发热、寒战、头痛等全身反应。治疗期间口服补钾3g/d防治低钾血症,并监测肝肾功能、电解质和心电图等。

4.观察指标:为易感因素、症状体征、胸部高分辨CT(HRCT)、(1,3)-β-D葡聚糖试验(G试验)、半乳甘露聚糖试验(GM试验)和不良反应。

5.疗效评价标准:符合以下条件者为有效:(1)临床症状及体征明显减轻或消失;(2)影像学异常改善(病灶直径减少笏%以上);(3)真菌检测结果转阴。符合下列1条者为无效:(1)临床症状及体征无改善或加重;(2)影像学出现新发病灶或原感染灶加重或扩大;(3)真菌检测持续阳性;(4)与IFI直接或间接相关的死亡[34]。

6.统计学处理:采用SPSS17.0统计学软件处理数据,组间率的比较采用/检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.易感因素及病例资料:76例恶性血液病合并IFI患者应用广谱抗生素者68例(89.5%),化疗2个疗程以上者C/I例(84.2%),中性粒细胞缺乏者侣例(56.6%),长期应用糖皮质激素者34例(7%),中心或外周静脉置管者例(35.5%),既往有IF1者16例(21.1%),造血干细胞移植者4例(5.3%)。其中发热50例(65,8%),HRCT表现阳性甾例(85.5%)。试验阳性9例(l1.8%),GM试验阳性10例(13.2%),真菌培养阳性8例(10.5%),痰培养阳性5例。两组病例一般资料间差异无统计学意义(表1)。

2.分层诊断:依据诊断标准%例患者确诊3例(3.9%),临床诊断17例(22.4%),拟诊56例(73.7%)。3例确诊病例均为血培养阳性的真菌血症;17例临床诊断病例同时符合宿主因素、胸部影像学及痰培养、G试验、GM试验阳性;56例拟诊病例同时符合宿主因素、胸部影像学或痰培养、G试验、GM试验阳性。伊曲康唑组临床诊断、拟诊病例分别为11例、32例;两性霉素B组确诊、临床诊断、拟诊病例分别为3例、6例、z例。

3.疗效:共⒆例可纳入疗效评价。伊曲康唑组总有效率为60.5%(2“43):临床诊断病例、拟诊病例的有效率分别为54.5%(6/11)5%(20/32);两性霉素B组`总有效率61.5%:确诊、临床诊断、拟诊病例分别为0/3、3/4和14/19。两组总有效率比较,差异无统计学意义(P=0.920);两组间临床诊断病例、拟诊病例有效率比较,差异均无统计学意义。锸例发热病例可纳人疗效评价,其中伊曲康唑组31例,用药后体温恢复正常z例,热退率刀.4%(24/31);两性霉素B组15例,用药后体温恢复正常10例,热退率甾.7%(10/15)。两组热退率比较,差异无统计学意义(P=0.06)。60例可纳人疗效评价的HRCT表现阳性患者中,伊曲康唑组39例,炎症较前吸收冗例,有效率狁,7%(26/39);两性霉素B组2I例,炎症较前吸收15例,有效率71.4%(15/21),两组比较,差异无统计学意义(P=0.205)。

4.不良反应:伊曲康唑组6例(14.0%)发生低钾血症,血钾最低3.0mmol/L,补钾后恢复;肝损伤3例、黄疸2例,应用保肝药物后恢复正常;寒战1例,减慢输液速度、给予地塞米松后症状缓解;味觉异常2例,可耐受,连续用药2d后好转;恶心1例,减慢输液速度后缓解,无l例不良反应导致停药。两性霉素B组14例(42.4%)发生低钾血症,血钾最低2,2mmol/L,其中4例因顽固性低血钾停药;肝损伤4例,2例给予保肝药物后好转,1例放弃治疗,1例因原发病死亡;肾损伤1例,用药第1天出现头痛、少尿、水肿,查尿素氮20。3mmol/L,肌酐220umol/L,立即停药,7d后肾功能恢复正常;寒战3例,处理后I例症状缓解,2例停药;恶心1例,对症处理后好转;心功能损伤2例减量应用等对症处理后好转。两组间低钾血症发生率比较,差异有统计学意义(P=0.0O8)。其余不良反应发生率两组问差异均无统计学意义。

讨论

随着大剂量化疗、造血干细胞移植的开展以及广谱抗生素的应用,与恶性血液病相关的病死率明显下降。IFI的发生却逐年上升[5-6],成为恶性血液病患者的主要死亡原因之一。我国IFI的病原体以曲霉菌、念珠菌为主。常用的抗真菌药物主要有多烯类、三唑类和棘白菌素类。两性霉素B是多烯类药物,具有广谱强效抗真菌效应,是治疗IFI的金标准。伊曲康唑是一种新型亲脂性三唑类药物,抗菌谱广,对念珠菌和曲霉菌均有疗效。本组资料显示化疗、应用广谱抗生素、中性粒细胞缺乏、长期应用糖皮质激素、静脉置管等是IFI的易感因素。恶性血液病患者一般情况差、血小板计数低、中性粒细胞缺乏,通过病理组织活检确诊真菌感染较为困难。诊断困难、治疗延迟是1FI病死率高的主要原因。恶性血液病合并IFI缺乏敏感特异的检测方法,多以发热为主要甚至惟一的临床表现,感染常累及肺部。%例IFI中发热者占0.8%,有胸部影像学表现者占85.5%。故对于中性粒细胞缺乏合并发热的患者,尤其在应用广谱抗生素4d后体温无下降的患者,应注意HRCT检查,及时诊治。伊曲康唑和两性霉素B治疗伴发热或肺部感染的IFI的热退率等疗效相当。76例IFI确诊病例占3,9%,临床诊断占4%,拟诊占73,7%,呈金字塔形分布,符合IFI的诊断特点。总有效率伊曲康唑组为60.5%,两性霉素B组为61,5%,与之前报道的50%~∞%和臼.3%基本一致,两组对比差异无统计学意义(P=0.9)。本组临床诊断病例和拟诊病例有效率伊曲康唑组为54.5%和能,5%,与王景枝等[7]报道的83.8%和14.3%相差较大,推测与人选病例数量、患者病情、分层诊断的构成以及致病真菌谱的变迁相关;两性霉素B组为75.0%和73.7%,与国内报道基本一致。对临床诊断和拟诊病例疗效研究发现伊曲康唑与两性霉素B在IFI抢先治疗和经验性治疗中疗效相当。Harousau等[9]进行随机、双盲、多中心的临床对照研究显示伊曲康唑和两性霉素B的疗效相似,但伊曲康唑病死率、不良反应发生率均较两性霉素B低,不良反应均可耐受。本组资料伊曲康唑不良反应主要为低钾血症、肝损伤、味觉异常等,多可耐受或对症处理后缓解,无1例因不良反应停药,是一种安全、耐受性好的新型抗真菌药物。两性霉素B作为治疗IFT的标准药物,价格低廉,疗效肯定,但其严重的不良反应限制了其在临床的应用。本组资料两性霉素B组不良反应大多可通过减量、停药或对症处理恢复,考虑与预防性用药有关,但仍有7例(21.2%)在治疗期间因顽固性低钾血症、肾功能异常、寒战等不良反应而停药。17例伊曲康唑治疗无效病例发现2例耐药菌株,2例修正诊断为肺结核,3例明确合并细菌感染。10例两性霉素B治疗无效病例4例明确合并细菌感染。余无效病例考虑与原发病、合并细菌感染、不典型病原体感染以及未检测到耐药菌株等有关。伊曲康唑治疗恶性血液病合并IFI疗效与两性霉素B相当,而不良反应较两性霉素B少且轻微,多可耐受或经对症处理后好转。因此可考虑优先选择伊曲康唑治疗恶性血液病合并IFI。