遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症1例

　　凝血因子Ⅶ(FⅦ)是参与血液凝固过程中一个必不可少的凝血因子，在体内作为外源性凝血途径的启动因子，在凝血的起始步骤中起发挥着重要的作用。遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏症在临床工作中极少见，国内外仅有为数不多的报告。我院2011 年发现1例，现报告如下。

1 病历摘要严某某，男，2011年4月出生，汉族。住院号21105834。出生时因“巨大头皮血肿，新生儿高胆红素血症，凝血功能障碍”在我院新生儿病房住院，住院期间查血常规示血小板、血色素及白细胞均在正常范围，凝血五项：凝血酶原时间(PT) 85.2～111.2 s(正常对照11～15 s)，活化部分凝血活酶时间(APTT)36.9～89.8 s(正常对照25～38 s)，PT国际标准化比率(INR)7.1～9.27(正常0.8～1.5)，纤维蛋白原(Fib) 2.8～3.0 g/L(正常对照2～4.0 g/L)，D-二聚体0.3～2.6 μg/ml (正常0～1 μg/ml);经予输新鲜血浆、血肿穿刺加压包扎及照射蓝光退黄治疗后治愈出院。此后两年来反复出现皮下轻度紫癜，有间断牙龈出血现象，在儿科住院多次，查血色素90～108 g/L，血小板250～310×109/L，凝血五项检查提示PT 35～40.1 s，明显延长，APTT值在正常范围。凝血因子Ⅷ活性79.5%，Ⅸ因子活性82.6%，均正常，凝血因子Ⅶ活性1%，明显低下。患者基因分析FⅦ测序结果：①17844G→A杂合突变;②18055G→A杂合突变。最终确诊为遗传性凝血因子Ⅶ缺乏，予不定期输注血浆、凝血酶原复合物对症治疗。家族史均无类似病史患者，父母非近亲婚配，父母凝血五项及凝血因子检查均在正常范围，父母FⅦ 基因分析提示均为携带者。 2 讨论遗传性凝血因子Ⅶ缺乏是一种罕见的出血性疾病，属于常染色体不完全隐性遗传病，男女均可发病。Alexander在1951年首次报道此病，认为部分患者与近亲婚配有关，约占18%，发病率约为1/50万。王鸿利等1981年国内首先报道一家族3例，至今为此国内报道亦仅数10例[1]。凝血因子Ⅶ(FⅦ)为由肝脏合成的一种Vit K依赖性凝血因子，是由406个氨基酸残基组成的单链糖蛋白原。FⅦ除了主要在肝脏中合成外，肾细胞也能合成和储存凝血因子Ⅶ，此外，血液中纤维蛋白原及其降解产物亦可刺激凝血因子Ⅶ的合成。凝血因子Ⅶ基因位于第13号染色体长臂(13q34)，紧靠凝血因子X 基因上游2.8 kb的位置，基因全长12 850 bp，mRNA长3 141 bp， cDNA长2 462 bp，由9个外显子及8个内含子组成[2]。遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症是多与FⅦ基因缺陷有密切相关，据文献报道， 2001年FⅦ基因数据库统计，在238例患者中发现了130多种FⅦ 基因突变[3]。突变类型主要包括有错义、启动子、剪切位点、无义、小的插入和缺失共6种，其中错义突变占70%，多为纯合子或复合杂合子突变，也有少数为单一杂合子突变。缺失突变占 10%左右，剪切位点突变占9%，启动子突变占6%，余下的为一些无义突变及小的插入突变。遗传性FⅦ缺乏症的临床症状绝大多数表现为各种异常出血现象，但出血程度差异较大，亦有文献报道极少数的FⅦ缺乏症表现为血栓形成[4-5]。其常见临床表现为皮肤黏膜出血和鼻衄、牙龈出血，严重者新生儿期可发生颅内出血、呕血、便血及血尿。 FⅦ缺乏症的临床出血程度和FⅦ的凝血活性并不呈平行关系，两者无明显关联。O’Brien等报道FⅦ：C小于正常水平的1%，但临床上仍可无症状[6]。本例患儿FⅦ：C活性为1%，但临床出血症状并不重，与文献报道一致。2009年Herrmann等研究发现， 700多例研究对象中的严重出血患者均为纯合子或者复合杂合子突变[7]。研究认为遗传性FⅦ缺乏症临床表现与FⅦ基因突变有着非常重要的关系，纯合性和双杂合性的FⅦ基因突变，其FⅦ：C 一般在1%～5%之间，临床上可出现较重的类似严重血友病出血现象;而单一杂合性突变FⅦ：C不低于30%，临床几乎无症状。但一些特殊位点的杂合突变可表现为中、轻度的临床出血[8]。本病实验室检查特点：凝血酶原时间延长，而部分凝血活酶时间正常，Ⅶ因子活性测定可以明确诊断，同时可帮助鉴别杂合子型和纯合子型。前者Ⅶ因子活性在40%～60%，后者常<10%[9]。关于本病治疗，Vit K治疗无效，治疗主要根据出血程度， Ⅶ因子水平而给予输新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物，若能输Ⅶ 因子浓缩制剂则更好，但均各有优缺点。新鲜冰冻血浆价格便宜，获取容易，但疗效欠佳。凝血酶原复合物的缺点是可造成Vit K 依赖凝血因子增多及有形成动脉静脉血栓的风险。人重组因子 Ⅶ非常有效且风险极小，但价格较高且不易获得，目前常用的剂量是0.02 mg/kg[10]。由于Ⅶ因子的半寿期仅为4～6 h，故手术后或出血严重时应每4～6小时输注1次。凝血因子Ⅶ含量为正常的 16%～42%时一般无出血。一般认为，血浆中Ⅶ：C水平提高到 20%时，临床无出血，便可达止血目的。目前非替代治疗如基因治疗已经进入实验阶段，也有学者报道了行肝移植治疗FⅦ缺乏症，因此相信不久的将来有望能攻克该病，给患者带来福音[11]。本例患者有出血症状，PT延长，因子Ⅶ活性在1%，FⅦ基因测序提示双杂合子突变，符合遗传性凝血因子Ⅶ缺乏诊断。本例患儿不定期输凝血酶原复合物，随访2年无严重出血现象，提示本病预后良好。由于儿科临床上凝血机制障碍导致的出血性疾病中以血友病最为常见。本病临床不常遇见，遇到类似凝血功能障碍儿童，多容易误诊、漏诊。因此加强对该病的学习，具有十分的必要性。

3 参考文献

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[6] O’Brien DP,Gale KM,Anderson JS,et al.Purification andcharacterization of factor Ⅶ 304-Gln:a variant molecular with reduced activity isolated from a clinically unaffected male[J]. Blood,1991,78(1):132.

[7] Herrmann FH,Wulff K,Auerswald G,et al.Factor Ⅶ deficiency clincal man-ifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 gene[J].Haem oph ilia,2009,15(1):267.

[8] Herrmann FH,Wulff K,Auberger K,et al.Molecular biology and clinical manifestation of hered itary factor Ⅶ deficiency[J].Semin Thromb Hemost,2000,26(2):393.

[9] 郝冀洪,郭 辉,任贵云.先天性凝血因子Ⅶ缺乏2例[J].临床荟萃,2003,18(11):649.

[10] Lapecorella M,Mariani G.Factor Ⅶ deficiency defining the clinical picture and optimizing therapeutic options[J].Haem ophilia,2008,14(6):1170.

[11] Guy SR,Magliocca JF,Fruchtman S,et al.Transmission of factor Ⅶ deficiency through liver transplantation[J].Transpl Int,1999,12(4):278.

[收稿日期：2013-10-23 编校：潘宏竹]