口服华法林治疗开始的方法

　　作者：罗伟良,张舜玲　　作者单位：广东省惠州市中心人民医院，惠州 516000

　　【关键词】 华法林; 维生素K拮抗剂; 抗凝; 治疗

　　华法林是一种双香豆素衍生物，在体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的γ-羧基化，也抑制抗凝蛋白C和S作用，羧基化可以使上述凝血因子和抗凝蛋白具有生物活性而加速凝血。华法林抑制羧基化发挥抗凝作用，使凝血酶原时间(PT)延长，此数值可标化为国际标准化比值(INR)。由于华法林只抑制新的凝血因子的形成，上述凝血因子的半衰期长短不一，Ⅱ因子60 h，Ⅶ因子4～6 h，Ⅸ因子24 h，Ⅹ因子48～72 h，因此通常需要3 d才起效[1]。华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1所拮抗，因为维生素K1能通过旁路被还原[2]。因此，2006年英国血液学标准委员会把口服抗凝药物这一术语改称为口服维生素K拮抗剂(Vitamin Antagonists VKA)，如华法林[3]。

　　华法林于1955年始用于临床，至今华法林仍是最常用的口服抗凝药，尤其在欧美国家，因此，2003年美国心脏协会/美国心脏病学会发布了华法林治疗指南[2]，2006年英国血液标准委员会发布了口服华法林应用指南(对于2005年第三版的修订)[3]。两个指南对于华法林治疗的适应症及抗凝过度的处理基本一致。

　　由于华法林的抗凝作用受其药物动力学、药物的相互作用、遗传因素、年龄、体重、饮食、伴发病等影响，而华法林的治疗窗窄，对于大多数需要华法林抗凝治疗的强度是使INR在2.0～3.0，即使华法林很小剂量的变化也可导致抗凝的过量而致出血或抗凝不足导致血栓。如何开始华法林的治疗，使其后在较长的时间内达到稳定的维持量。几十年来，许多学者在探索华法林开始用法方面做了许多工作。

　　1 国内关于华法林开始治疗的方法

　　时至今日国内尚无关于开始华法林治疗的方法，最新版《中华人民共和国药典临床用药须知》一书指出：口服华法林第一日3～4.5 mg，次日起用维持量，2～8 mg/d[4]。2004年出版的教科书《内科学》指出：口服华法林的初始剂量为3 mg/d，大于75岁的老年人和出血危险的患者，应从2 mg/d开始。用药前常规测定INR，第3天再次测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5 mg/d;如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7 d后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1 mg/d[5]。《中华临床药物学》关于华法林的起始用法：① 负荷量法，首剂15～30 mg，第2天停药，第3天测PT，确定治疗范围的用量，以预防静脉血栓为例，应以INR≥2.0～3.0为佳，使其进入维持量(1～10 mg/d),以INR为准。② 每日量法：4～7 mg/d，每天测PT，达到治疗范围后，确定其维持量，每天给药。③小剂量法：1 mg/d，维持给药[6]。

　　2 国外华法林抗凝治疗开始

　　2.1 用肝素抗凝的诱导方案 1983年出版的《英国药典》关于华法林的用法是初3天每天服10 mg的负荷量法，第4天给予维持量;同时也建议，必要时在第2～3天的华法林用量也根据前1天测得的PT相对比值率计算。这一用法来自20世纪70年代Roultege[7]等对一组34例用华法林抗凝治疗的病人，初3天每天给予华法林10 mg的负荷量，第4天始给予维持量即可，发现病人所需的华法林维持量与当时英国方法测得的PT有如下对应关系：维持量=7.60×log10PT-3.33。在Roultege方案的基础上，Fennerty等[8]对一组50例深静脉血栓的病人第1天给予华法林10 mg，第2、3天则根据前1天服华法林16h后的INR结果决定当天华法林的用量，第4天为维持量，同时初3天给予肝素治疗，靶目标是当时的英国凝血酶原时间比值率(该比值率与INR是一致的)2.0～4.0;能达到安全和快速的抗凝目标，由于方法简单、实用，被列为华法林的用法指南(见表1)，被西方国家广泛采用。Harrison等意外观察到华法林5 mg初始量用药至3～5 d达到INR2.0～3.0，与Fennerty方案相同，以后Growther等[9]用随机对照的方法验证了这一发现，认为华法林初始剂量5 mg或10 mg降低凝血酶原水平的程度相似，但初始给予10 mg负荷量更易降低抗凝蛋白C的水平，易造成INR>3.0的抗凝过度。对此，英国血液学标准委员会推荐：60岁以上老年人、肝脏患者、心衰和高危出血等需要快速初始化患者初始剂量5 mg或者首次10 mg以后5 mg的方案优于初始剂量反复用10 mg的方案[3]。 表1 华法林负荷量与英国凝血酶原时间比值率的对应关系

　　许多学者观察到Fennerty方案对老年人易造成抗凝过度，建议60岁以上患者采用一个较低剂量的负荷方案。1999年，澳大利亚的Roberts等[10]设计了一个依年龄调整华法林负荷量方案(见表2)，与Fennerty方案进行随机对照，能同样快速达到治疗目标INR，但Roberts组抗凝过度(INR≥4.0)明显减少。Roberts指出年龄是影响华法林抗凝的重要因素，Roberts试验时患者平均年龄是74岁，比当年Fennerty试验时患者的平均年龄多22岁。体重也是影响华法林抗凝的一个重要因素，Roberts指出：推测体重大者其肝脏的体积也大，故所需的华法林剂量也大，但如果把体重列入进行调整华法林剂量，会使临床应用华法林复杂化。表2 Roberts依年龄调整华法林负荷量方案

　　2.2 不需肝素的门诊患者缓慢诱导抗凝 英国血液学标准委员会推荐不需要用肝素的门诊患者缓慢诱导抗凝的三种方案：① 第1周华法林3 mg/d，第8天然后根据每周的INR值调整，第8天的INR值预示维持剂量的华法林。② 华法林2 mg/d用2周，2周后INR值预示维持量的华法林。③ 华法林5 mg/d的负荷量，第5天后和第8天测INR预示华法林维持量。以上3个方案以及Fennerty方案达到稳定抗凝时间相似(3～4周)，但5 mg的负荷量方案对预测华法林维持量更加精确[3]。

　　综上所述，由于华法林的抗凝作用受许多因素影响，如何给予华法林的初始量尚无一个完美的解决方案，以上国外的方案可提供我们在临床应用中根据患者的情况进行选择，但汉族与白种人的人种不同，遗传、平均体重、饮食习惯等方面的不同，可能会有差别。本文作者把Roberts的依年龄调整华法林的负荷量法用于南方汉族患者，初步观察是可行的，但样本小，无双盲对照，值得进一步研究[11]。

　　【参考文献】

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　　[3] 苏燕华(编译).BAGIN TP, KEELING DM, WATSON HG. 英国血液学标准委员会. 口服华法林应用指南[J].国际输血及血液学杂志,2006,29:550-553.

　　[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典临床用药须知-化学药和生物制品卷[M].北京:人民卫生出版社,2005:12:375-376.

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　　[9] GROWTHER MA, GINSBERG JB, KEARON C, et al . A randomized trial comparing 5-mg warfarin loading doses[J]. Arch Intern Med, 1999,159:46-48.

　　[10] ROBERTS GW, GALLUS AS, DRUSKERT, ET AL. comparison of an age adjust warfarin loading protocol with empirical dosing and Fennerty's protocol[J]. Aust NI J Med, 1999,29:731-739.

　　[11] 罗伟良,徐剑斌,黄耀忠,等.华法林的Roberts应用方法抗凝治疗心源性脑梗塞[J].血栓与止血学, 2005,11:253-256.