抗磷脂综合征分类标准修订的国际意见声明

　　作者：曾志勇　　作者单位：福建医科大学附属第一医院血液风湿内科，福州 350005

　　【关键词】 抗心磷脂抗体; 抗磷脂综合征; 分类标准

　　引言

　　自从抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)的国际初步分类(Sapporo)标准发布以来，在APS的基础研究、实验室检查和临床表现的研究方面进行了大量的工作。第十一届国际抗磷脂抗体会议(international congress on antiphospholipid antibodies)召开之前，预备会议经过研讨，考虑对APS国际分类标准进行修订，并提交了评价的证据分级(表1)。 表1 评价危险因素与临床情况和(或)疾病结局

　　证据级别说明Ⅰ级大范围代表性人群的前瞻性研究 或随机对照试验的Meta分析Ⅱ级小范围代表性人群的前瞻性研究 或设计良好的队列 或病例对照分析研究 或大范围代表性人群的回顾性研究Ⅲ级小范围代表性人群的回顾性研究Ⅳ级未采用盲法的预后因素研究 或病例系列描述 或专家意见

　　*若同样问题有不同级别的证据，仅给出较高级别的证据。

　　分类标准的更新

　　表2为APS的修订标准。Sapporo分类标准将APS分成临床标准和实验室标准两部分。本文的修订标准仍维持这一分类方法。

　　验证Sapporo分类标准应用效果的研究非常少。对系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮样疾病(LLD)患者进行验证时，该标准具有较高的敏感性和特异性，但老年人的抗磷脂抗体(aPL)阳性率高和住院病人血栓栓塞疾病的发生率高提示，在这些人群Sapporo标准应用的效果不理想。年龄和心血管疾病的常见危险因素与血栓相关，可能导致分类偏倚(Ⅰ级证据)。尚无对诊断APS的年龄界限进行有效评估的文献发表，必须考虑早发性心血管疾病的标准定义和增加血栓危险的临床情况。当多种危险因素共存时，血栓发生率可能会更高。因此，采取严格的排除标准似乎不切实际。研讨小组一致赞成应评估导致血栓的其它危险因素，并根据是否存在其它―遗传性或获得性―血栓促发因素对APS患者加以分层。

　　来自临床经验和少数相关文献的证据表明，Sapporo病态妊娠的标准中，“死胎”(2a型)的特异性最强，而“反复早期流产”(2c型)的敏感性最高(Ⅳ级证据)。反复早期流产由于难以排除其它已知的或怀疑的病因，故其特异性尚不明确。Sapporo标准中的先兆子痫/胎盘功能不全(2b型)可能相对不敏感或特异性不高。为提高特异性，此项标准仅包括妊娠34周之前需分娩的病例。有些研究者对该项标准理解错误，以至于将任何因患有先兆子痫/胎盘功能不全而发生早产的病例均包括在内。对未经选择的人群或有复发先兆子痫风险的人群所进行的(小样本)研究发现，aPL与先兆子痫或胎盘功能不全没有关联(Ⅱ级证据)。我们认识到，胎盘功能不全目前尚无广泛接受的的定义，何时适合分娩是根据医师的判断来确定的。不论是APS还是“严重”胎盘功能不全，组织病理学上都没有特征性的胎盘异常(Ⅲ级证据)。在重度先兆子痫或胎盘功能不全引起的早产，APS起何作用尚缺乏设计良好的前瞻性研究。研讨小组发现删去先兆子痫/胎盘功能不全这项标准并无益处，但有必要优化其作用。我们建议，子痫和重度先兆子痫要按照严格的定义来确定。对于胎盘功能不全，表2提供了常用的临床定义，建议若存在其中任何一项特征，加上有资格的医生决定34周前终止妊娠，分娩出形态正常的胎儿，则判定为APS。

　　狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)的同种型免疫球蛋白G(IgG)和M(IgM)都仍然作为APS的实验室标准，修订标准(表2)增加了IgG和IgM型抗β2球蛋白Ⅰ抗体(antiβ2GPI)的检测。

　　中高滴度的IgG和IgM aCL与APS的临床表现有关，因此被选入Sapporo标准之中。但是，区分中高滴度和低滴度的界限目前尚无标准，而且要确定最能反映临床表现风险的抗体滴度水平较为困难[14]。根据现有的最佳证据(Ⅱ级证据)，在还没有达成国际共识之前，研讨小组对阳性阈值作了明确的陈述：>40 GPL或MPL单位，或>第99百分位数(表2)。

　　修订标准将APS患者再分成aPL阳性的4种不同类别(具体见表2)，有关实验室检查特异性和预测值的某些问题仍未解决。然而，有证据表明多种aPL阳性者疾病过程较严重，血栓栓塞的发生率也明显增加(Ⅱ级证据)。

　　诊断APS必须同时具备至少一项临床标准和一项实验室标准。实验室检查与临床表现的间隔时间够长可避免由于临床事件的干扰出现错误结果;但在个别病例，与临床表现相隔多年的阳性结果也有误诊的可能，因而临床表现与实验室检查之间的因果关系也会受到质疑。Sapporo分类标准建议给研究者提供适用的信息，但现有的相关资料却很少提供。尽管随着时间的推移实验室检查的稳定性已令人放心，但是高达1/4病例的aPL可发生自发变化(Ⅱ级证据)。疾病的活动性和治疗是否会引起检测结果变化尚不清楚。研讨小组建议，如果临床表现与阳性的实验室结果相隔超过5年，不宜诊断为APS，并认为症状与实验室检查相差间隔12周将有助于评估临床表现与aPL之间的相关性(表2)。

　　实验室检查持续阳性至关重要，Sapporo标准建议两次阳性结果至少应间隔6周。事实上，并无资料对这个时间间隔进行验证。有人担心，作为伴随现象出现的aPL(临床实践中并不少见)有导致误诊的可能(Ⅱ级证据)。研讨小组提出间隔时间增加到12周不大可能影响诊断的敏感性(表2);配合前面提出的临床表现和实验室检查类似的间隔期，更能保证检测到的aPL与APS临床表现有关。

　　研讨小组建议不采用“继发性”APS这个术语。我们发现“原发性”和“继发性”患者的aPL相关临床结果并无差异(I级证据)。许多所谓的继发性APS患者患有SLE。尚不清楚的是，APS与SLE两种疾病是否碰巧重叠于同一患者、或是已有的SLE作为APS发生的背景或APS和SLE为同一疾病过程的两种成分。有部分“继发性”APS患者诊断为LLD。SLE、LLD与APS之间的界限值得进一步思考。与其将APS患者分为原发性和继发性，倒不如诊断合并SLE(或其它疾病)更为有利。

　　最后，本次研讨会并未将灾难性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome)纳入议程。

　　表2 抗磷脂综合征分类修订标准

　　诊断APS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准临床标准

　　1. 血管血栓形成*：

　　任何组织或器官发生1次或1次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成§的临床事件*，血栓必须采用客观的经过验证有效的标准(如合适影像学或组织学检查有明确的发现)证实。组织学证实的血栓，必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。

　　2. 病态妊娠：

　　(a)发生1次或1次以上无法解释的形态正常的胎龄≥10周的胎儿死亡，胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查证实，或

　　(b)发生1次或1次以上的形态正常的新生儿于妊娠34周之前因(i)按标准定义确诊的子痫或重度先兆子痫或(ii)具有公认的胎盘功能不全特征所致的早产，或

　　(c)连续3次或3次以上于妊娠10周以前发生的无法解释的自然流产，排除母体解剖、激素异常及双亲染色体异常所致。

　　对于有1种以上病态妊娠患者的研究，强烈建议研究者按照上述a、b或c 等3种类型将研究对象进行分型。

　　实验室标准**

　　1. 按照国际血栓止血协会指南(LAs/磷脂依赖抗体科学研究小组)检测到血浆中存在狼疮抗凝物(LA)至少2次，每次间隔至少12周。

　　2. 采用标准化的酶联免疫吸附测定法(ELISA)在血清或血浆中检测到中/高滴度(如>40 GPL或MPL，或>正常人滴度分布的第99百分位数)的IgG和/或IgM类aCL抗体至少2次，间隔至少12周。

　　3. 采用标准ELISA并按推荐的操作规程在血清或血浆中检测到抗β2GPⅠ抗体IgG和/或IgM型(滴度>正常人滴度分布的第99百分位数)至少2次，间隔至少12周。

　　*若aPL阳性与临床表现的时间间隔少于12周或大于5年，应避免诊断为APS。没有理由将同时有血栓栓塞的先天性或获得性因素的患者排除于APS试验之外，但应根据有或无血栓附加危险因素将APS患者分为两个亚组。这些危险因素包括如下(但可能还有其它因素)：年龄(男性>55岁，女性>65岁)、明确的心血管疾病的危险因素(高血压、糖尿病、LDL升高或HDL降低、吸烟、早发性心血管病的家族史、体重指数≥30 kg/m2、微白蛋白尿、先天性血栓形成倾向、口服避孕药、肾病综合征、恶性肿瘤、制动和手术。因此，应根据引起血栓的原因将符合标准的患者进行分层。既往的血栓事件作为一项临床标准，条件是血栓事件经合适的诊断方法确定同时没有其它诊断，也未发现造成栓塞的原因。§浅表静脉栓塞不能作为临床标准。公认的胎盘功能不全特征包括：(i)胎儿监测出现异常或不安全，如无反应性非压力试验提示有胎儿缺氧，(ii)多普勒血流流速波形分析异常提示有胎儿缺氧，如脐动脉内舒张末期血流缺如，(iii)羊水过少，如羊水指数为5 cm或更少，或(iv)产后体重小于该孕期第10百分位数。建议将APS患者分为以下几种类型：I，符合一项以上实验室标准(可任意组合);IIa，仅LA阳性;IIb，仅aCL阳性;IIc：仅抗β2GPⅠ抗体阳性。

　　未纳入修订标准的APS相关特征

　　研讨小组也讨论了未被纳入APS修订标准的临床和实验室特征，包括① 心瓣膜病，② 网状青斑(LR), ③ 血小板减少症，④ 肾病，⑤ 神经系统表现，⑥ IgA aCL，⑦ IgA 抗β2GPⅠ抗体，⑧ 抗磷脂酰丝氨酸抗体(aPS)，⑨ 抗磷脂酰乙醇胺抗体(aPE)，⑩ 只针对凝血酶原的抗体(aPTA)和 抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物复合物的抗体(aPS/PT)。有些特征无疑很常见，但对于APS患者并无特异性。如果采用这些特征作为诊断APS的独立标准会降低诊断的特异性。

　　另外一个问题是，如何对 ① aPL阳性而无列入标准的APS临床表现的病例和 ② 符合临床标准但仅有非标准的aPL实验室检查阳性的罕见病例进行分类。一些研讨小组成员提出采用“可疑APS”一词，但这一概念未被采纳，因为以上所列的临床和实验室特征不能作为诊断APS的替代标准。在临床研究中，应将上述 ① 和 ② 的患者与那些符合APS修订标准的患者分开。这种方法可能有助于阐明那些特征与明确的APS之间尚未解决的问题(特异性、aPL与临床表现的相关性、结局与疗效方面的差异)。因此，应分别就各个非标准的APS特征加以识别，并提出了一套术语(表3～6)。

　　特殊问题

　　心脏表现

　　心瓣膜损害(赘生物、瓣膜增厚和功能障碍)常见于APS，可独立于SLE存在，但由于超声心动图技术和检查结果描述的差异，与aPL相关的不一致以及研究对象的异质性，不同资料之间互相矛盾(II级证据);与心瓣膜病相关的混杂因素包括年龄、高血压和肥胖(I级证据)。研讨小组达成关于瓣膜功能障碍最基本共识，提出APS心瓣膜损害的恰当定义(表3)，但建议APS心瓣膜损害不作为诊断APS的标准。因瓣膜病而就诊的患者，是否行aPL检测应根据具体情况而不作为常规。

　　冠状动脉疾病(CAD)符合APS血栓标准，我们推荐根据血栓风险分层指南(表2)对患者进行分层。研讨会建议CAD患者不做aPL的常规检测，除非患者年轻，而且没有可识别的危险因素提示罕见的病因。

　　有关APS心室功能不全发生率的资料很少(IV级证据)。研讨小组建议，活检证实有心肌微血栓形成或有心内血栓的罕见病例应视为符合APS血栓标准(IV级证据)。难以解释的心脏微血栓或心内血栓需要进行aPL的检测。

　　表3 aPL相关性心瓣膜病的定义

　　aPL相关性心瓣膜病是指：

　　检测到aPL(APS实验室标准)的同时，超声心动图检测到的二尖瓣和/或主动脉瓣的损害和/或反流*和/或狭窄或以上表现的任何组合

　　瓣膜检查采用经胸壁超声心动图(TTE)和/或经食管超声心动图(TEE)

　　瓣膜损害的定义包括：

　　瓣膜厚度>3 mm

　　瓣膜小叶的基部或中部局灶性增厚

　　二尖瓣边缘的心房面和/或主动脉瓣的血管面有不规则结节

　　是否存在反流和/或狭窄及其严重程度应通过多普勒超声心动图检查

　　图像判读应由两个超声心动图的专家进行。 活动能力和心脏状态的客观评价应按照诊断心脏病的纽约心脏病学会(NYHA)修订标准报告

　　伴有SLE的患者组织病理学发现LibmanSacks心内膜炎可以肯定存在瓣膜病

　　以上所有情况都必须排除存在或既往有风湿热和感染性心内膜炎

　　符合APS临床标准的患者不诊断为aPL相关性心瓣膜病

　　研究者也应说明患者是否符合美国风湿病学学会(ACR)修订的SLE标准

　　*建议研究者考虑将中重度二尖瓣反流作为aPL相关性心瓣膜病的标准，因为轻度反流在一般人群很常见。

　　神经系统表现

　　一过性脑缺血和脑卒中属于血栓范畴，因此，推荐采用相应的分层方法。一篇关于这些临床表现的一致意见已经发表。

　　抗磷脂抗体与中老年患者的机体功能障碍有关(II级证据)。一项不伴SLE的APS患者小样本研究发现，长期存在LA是痴呆的危险因素(II级证据)。在SLE患者，aPL持续升高与认知功能障碍有关(I级证据)。有前瞻性研究否定了偏头痛与aPL之间(I级证据)有关联。对多发性硬化症(MS)患者的研究不支持aPL与临床过程之间有关联(II级证据)。合并有MS和SLE的患者可能是例外情况，但一些研究报告的结果不一致(II级证据)。横贯性脊髓病(TM)是APS的一种罕见表现。有限的资料表明，1%的SLE患者出现TM，后者与aPL有关联(IV级证据)。在SLE患者(I级证据)和癫痫患者(II级证据)，aPL与癫痫发作相关性的研究结果存在矛盾。一篇回顾性分析发现，在未作选择的APS患者，癫痫与SLE、CNS缺血事件、血小板减少和网状青斑有关(II级证据)。aPL是否会影响癫痫的临床过程还不清楚，因为目前尚无相关的前瞻性资料。尚无足够证据支持将认识功能障碍、头痛或偏头痛、MS、TM和癫痫纳入修订的APS标准中;但认识功能障碍提示APS，值得进一步研究。

　　皮肤表现

　　网状青斑(LR)较常见于合并SLE的APS患者，女性多见(证据II级)，与特殊的aCL同种型或LA的相关性，研究结果之间互相矛盾(证据II级)。回顾性分析发现，在未经选择的APS患者，LR与aCL和动脉栓塞相关，但与抗β2GPI抗体或LA、静脉栓塞或病态妊娠无相关性(II级证据)。除罕见的Sneddon’s综合征之外(证据II级)，尚无LR预测血栓的前瞻性研究。网状青斑损害可导致缺血和组织梗死，即所谓的青斑样血管炎(紫色斑块、皮肤结节和/或疼痛性溃疡);因此要说明是否存在网状青斑。如果将LR纳入作为APS的独立临床标准，诊断APS患者的同质性不好，因此对aPL相关性LR进行定义(表4)。研讨小组建议在临床研究中按LR亚型进行再分类。尽管组织学检查有时有助于LR的诊断，但LR无特征性病理变化;常规活检没有指征，不予鼓励。

　　表4 aPL相关性网状青斑的定义

　　aPL相关性网状青斑是指同时存在aPL(符合APS实验室标准)和网状青斑。

　　网状青斑(LR)是持续存在的、不因复温消失的躯干、手臂或腿部皮肤的紫色、红色或蓝色网状或花斑状皮损。可以是规则连续的圆圈(规则的LR)，也可以是不规则间断的圆圈(葡萄状青斑)。其皮损分支的宽度可≥10 mm(大LR)或<10 mm(小LR)。有4种亚型：葡萄状小青斑、葡萄状大青斑、规则小LR和规则大LR。

　　病理学改变对于LR有确诊意义，但不是必备的，这些变化包括真皮皮下组织交界处小～中等直径的动脉和/或小动脉官腔部分或完全闭塞，无血管周围炎症浸润证据及直接免疫荧光检测为阴性。

　　符合APS临床标准的患者不诊断为aPL相关性网状青斑。

　　其它APS的皮肤表现包括皮肤溃疡、假血管炎、指趾坏疽、浅静脉炎、恶性萎缩性丘疹样损害、指甲下线状出血及皮肤松垂(局限性真皮弹性组织缺失)(IV级证据)。这些表现很少见，故不纳入作为标准。

　　肾脏表现

　　抗磷脂抗体与肾小动脉血管病损害及慢性肾缺血有关(III级证据)。研讨小组推荐采用“aPL相关性肾病”(APLN)(表5)这个术语来描述这种病变。在SLEAPS与无SLE的APS患者，肾损害是一样的。在SLE患者，肾损害还与肾外血管血栓和妊娠并发症有关联(II级证据)。APLN与狼疮性肾炎相互独立，与肾功能丧失或终末期肾病的发病率无相关性。APLN除表现为急性事件的血栓性微血管病外，其它损害表现为慢性血管损害，后者更为常见，可能无特异性。在几乎所有报道的病例中，APLN的诊断是综合多项结果确定的。APLN的组织学标准还未进行验证。若排除可引起相似肾损害的其它疾病，则组织学证实有APLN的患者符合APS的血栓栓塞标准。研讨小组建议不对APS患者常规进行肾活检;是否行肾活检应根据是否有常规的临床适应证。

　　表5 aPL相关性肾病(APLN)的定义

　　aPL相关性肾病是指存在aPL(符合APS实验室标准)，同时组织病理学发现：

　　累及小动脉和肾小球毛细血管的血栓性微血管病和/或以下一点或数点：

　　纤维性内膜增生，见肌化血栓，伴或不伴血管再通;

　　动脉和小动脉的纤维性或纤维细胞性闭塞;

　　局灶性皮质萎缩;

　　肾小管甲状腺化(大片萎缩的肾小管含有嗜酸性管型)。

　　排除血管炎、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征、恶性高血压和其它可引起慢性肾缺血的疾病。

　　符合APS临床标准的患者不诊断为APLN。

　　若合并SLE，上述损害应与狼疮性肾炎相关的病变区别。

　　血小板减少症

　　最初诊断为特发性血小板减少性紫癜(ITP)的病人抗磷脂抗体常常阳性，前瞻性研究发现其与血栓形成有关联(I级证据)。这说明aPL可能是ITP患者发生血栓的高危险因素，也说明ITP可能是APS的首发症状，正如ITP是SLE的首发症状一样。SLEAPS患者的血小板减少比单纯APS患者更常见(II级证据)。在aPL阳性患者和APS患者，针对血小板糖蛋白的抗体与血小板减少有关联(但与血栓无关)，这种情况与在ITP患者所见相似(III级证据)。研讨小组同意，血小板减少症患者aPL阳性但无APS临床表现者与ITP是不同的：这些患者发生血栓风险高，需密切随访。另一方面，将血小板减少作为APS独立的临床标准可能会使特异性降低而敏感性没有提高;应明确区别SLE引起的血小板减少和ITP。建议在临床研究中采用“aPL相关性血小板减少”(表6)这个术语对患者进行分层。建议将血小板计数<100×109/L作为APS患者血小板减少临界值的上限(II级证据)。与150×109/L相比，这一相对严格的界限只纳入中重度血小板减少的患者，使分类标准特异性提高。

　　表6 aPL相关性血小板减少症的定义

　　aPL相关性血小板减少症是指aPL阳性(符合APS实验室标准)，同时有有血小板减少症(<100×109/L)，至少2次证实，间隔至少12周。

　　需排除血栓性血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、假性血小板减少和肝素诱导的血小板减少症。

　　血小板减少症进一步分为中度减少(血小板计数50～100×109/L)或重度减少(<50×109/L)。

　　根据有无SLE将患者再分类是有利的。

　　符合APS临床标准的患者不诊断为aPL相关性血小板减少症。

　　狼疮抗凝物

　　狼疮抗凝物与血栓形成(I级证据)、病态妊娠(II级证据)以及SLE患者血栓形成的相关性强于aCL。不同实验室间的检测结果不一致，因为市场上LA检测试剂很多。本次研讨会建议检测LA的实验室遵守现有规则以改善实验室结果的一致性(II级证据)。

　　LA检测方法的选择尚无明确的推荐意见。若用于LA检测的aPTT试验 对LA敏感，则以aPTT基础的检测方法和稀释的蝰蛇毒磷脂时间(dRVVT)均适用于检测LA(II级证据)。一种检测方法阳性足以说明LA阳性;没有一种检测方法对LA有100%的敏感性，所以建议使用两种或两种以上不同原理的检测方法检测阴性才排除LA的存在。

　　除非用含有肝素中和剂的LA检测系统(比如大多数商品化的dRVVT试剂盒)，否则应测定凝血酶时间以排除不可预知的肝素组分存在。若患者正接受口服抗凝药治疗，最好推迟检测LA，若国际标准化比率(INR)<3.5，则也可以先用正常血浆以1∶2比例稀释患者血样再进行检测;若INR>3.5，则不能检测LA(IV级证据)。多种磷脂(兔脑的提取物、六角相磷脂、明确的磷脂小囊泡、洗涤过的活化血小板、冻融的血小板和低压冻干的血小板提取物)已成功用于LA的确认实验，但没有证据显示哪一种磷脂有明显优势。

　　定义过筛实验阳性的客观资料很少，也没有相关的指南。研讨小组反对使用不同仪器进行检测的不同实验室采用相同的时间临界值。采用dRVVT和其它LA检测方法时，各实验室采用各自的阳性结果判定界值，准确性会更好。采用标准化比率(试验样品：对照样本)是补偿批内和批间差异的最好方法。根据较早的指南，多数实验室采用dRVVT的凝固时间比率(试验/对照)>1.1和KCT的凝固时间比率(试验/对照)>1.2，判断是否存在LA。这些比率特异性强但敏感性可能较低(II级证据)。确定临界水平的合适方法是检测40名健康人对照的LA并算出其几何均数+2SD。

　　确认实验结果的解释―即所谓的狼疮比例(数量上等于筛查病例数/确认病例数)以及确认阳性病例数/判定正常的病例数的比例如何确定，才能反映LA阳性者血栓栓塞并发症风险很高，目前还不清楚。将过筛实验和确认实验整合成单个实验，使LA的检测更省时，也可提高诊断的准确性和不同实验室结果的一致性(III级证据)。尽管如此，与APS临床事件相关性最好的LA实验是什么还无法作出结论。研讨小组建议将每份超出正常范围的标本认定为阳性(IV级证据)。

　　传统上用当地LA阳性患者血浆样本作阳性对照，目前则建议改用各地都有的混合患者血浆作为阳性对照。加有单克隆抗体的血浆即将问世，建议使用该血浆作阳性对照并通过参与多中心研究(如ECAT和科学和标准研讨小组,SSC)对其进行标准化。

　　有两种新方法可区别导致LA产生的原因是抗β2GPI抗体抑或抗凝血酶原抗体。第一种方法采用心肌磷脂囊泡，仅仅用于以aPTT为基础的试验。第二种方法根据实验过程中钙离子终浓度变化，但如果抗β2GPI抗体和抗凝血酶原抗体混合存在，这种方法就不起作用。在一些自身免疫疾病患者，依赖β2GP I的LA与血栓病史之间有紧密的关联，不依赖β2GPI的LA则不然(II级证据)。不久将会有一个国际多中心试验对这种说法加以验证。

　　抗心磷脂抗体的测定

　　不论采用自备的或商品化的试剂，不同实验室间测定aCL的一致性仍然不理想(I级证据)。造成不一致的主要原因在于临界值、校准和其它方法学问题。aCL以阳性范围表示的结果实验室间和批间一致性优于以量化的数值表示的结果。我们注意到IgM aCL可能出现假阳性结果，特别是弱阳性的结果，存在类风湿因子或冷球蛋白时更有可能出现假阳性。

　　2002年ISTHSSC建议应以抗β2GPI抗体和LA测定代替aCL测定。然而，现有最好的证据表明，抗β2GPI抗体仍然无法替代aCL(II级证据);本次研讨会建议aCL继续作为APS的实验室标准。

　　为了达到最佳标准化，新的参比样品(单克隆抗体HCAL和EY2C9)将由疾病预防控制中心免费分配给研究者，这些样品必须与现有参比样品作对照以验证其效果，并监控其特异性、亲和力和随时间变化的稳定性。因为这些制剂并不能反映存在于患者样本的异质性，所以本次研讨会未能给出明确的建议。

　　IgA aCL

　　在APS患者检测的到IgA aCL，常常与IgG和/或IgM同种型aCL同时出现(II级证据)，病人根据IgA aCL滴度分组，一致性不如其它同种型。与其它同种型aCL一样，IgA aCL也要考虑特异性和标准化的问题。在胶原性疾病患者中，IgA aCL与血小板减少症、皮肤溃疡和血管炎有关联，因此IgA aCL提示该亚组患者很有可能发生特有的临床表现(III级证据)。IgA aCL在非裔美国人的SLE患者的阳性率很高。因此，这种同种型抗体看来可识别出特殊的病人亚组，而不只是增加诊断的把握度。研讨小组认为不能将IgA aCL作为APS的实验室标准。

　　抗β2GPI抗体

　　大多数研讨小组成员认为， IgG和IgM抗β2GPI抗体应纳入作为Sapporo修订标准的一部分。抗β2GPI抗体是血栓形成(II级证据)和妊娠并发症(I级证据)的独立危险因素，尽管有些研究因为方法学上的差异和缺乏标准化而否定了它们之间的相关性。用自制的和商品化试剂盒所测定的抗β2GPI抗体，实验室间变异均优于aCL的测定。抗β2GPI抗体诊断APS的特异性高于aCL(II级证据)。3%～10%的APS患者可能仅有抗β2GPI抗体为阳性(I级证据)。在未选择的aCL阴性孕妇，抗β2GPI抗体与先兆子痫和/或子痫有关联，这说明纳入抗β2GPI抗体作为APS实验室标准有助于弄清这种病态妊娠的诊断。

　　aCL检测方法和标准化方面的局限性，在抗β2GPI抗体同样也存在。建议检测抗β2GPI抗体的实验室对平板类型、β2GPI的纯度、浓度和来源、定标试剂以及测定单位进行标准化。建议对作为标准品的单克隆抗β2GPI抗体进行验证，并与现有的标准品进行对比。高滴度的抗β2GPI抗体与发生血栓形成的高风险有关，但现阶段难以确定中滴度和高滴度的界值。在国际上达成一致意见之前，本次研讨会建议抗β2GPI抗体阳性的临界值设为大于对照的第99百分位数。分析IgM 抗β2GPI抗体时应考虑到冷球蛋白和类风湿因子可能影响结果。除了用于临床研究，检测抗β2GPI抗体也有助于APS的诊断，尤其是aCL和LA阴性但又高度怀疑APS时。

　　IgA 抗β2GPI抗体和其它aPL的ELISA检测方法

　　尚无足够资料确定，IgA 抗β2GPI抗体在没有其它抗β2GPI同种型抗体存在时是APS的独立危险因素(III级证据)。在某些特殊族群患者IgA 抗β2GPI抗体是最常检出的抗体(II级证据)。许多IgA 抗β2GPI抗体的阳性结果与APS的任何临床表现无明显的相关性(IV级证据)。虽然有部分II级证据的研究报告说明aPE与血栓形成和妊娠失败有关，但有关检测这些抗体的经验不足。如何检测aPE，用什么测定单位，采用什么作对照还没有一致的指导意见。本次研讨会认为，除了IgG 抗β2GPI抗体和IgM 抗β2GPI抗体，将其它aPL实验纳入修订Sapporo标准还为时尚早。

　　抗凝血酶原抗体采用ELISA检出的抗凝血酶原抗体成分混杂，有的抗体仅针对凝血酶原(aPTA)，有的抗体针对磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物(aPS/PT)。aPTA与临床表现有何联系，资料相互矛盾，而且这些资料显示这些抗体用于诊断APS的特异性低(II级证据)。一篇关于抗凝血酶原抗体和APS血栓形成风险的系统评价未能揭示两者具有相关性，不论抗体属何同种型、血栓部位和类型及是否存在SLE。aPS/PT的敏感性和特异性均高于aPTA，鉴于95%的aPS/PT阳性患者其LA也阳性，说明aPS/PT也可作为LA的确认实验(II级证据);但这些结果仅来自一个研究。有人担心，aPS/PT阳性是多价抗体结合的结果，因此阳性结果也可能是标本中存在针对非复合磷脂的抗体，需加以排除。尚无对aPTA或aPS/PT与APS临床特征的关联进行分析的前瞻性研究。本次研讨会认为将抗凝血酶原抗体纳入作为APS分类标准的时机尚不成熟。